肺癌三結(jié)義

（基因Talks自編自導(dǎo)）

在開(kāi)始今天的主題之前，我們先說(shuō)個(gè)“肺癌三結(jié)義”（桃園三結(jié)義）故事，述說(shuō)當(dāng)年EGFR（劉備）、ALK（關(guān)羽）和ROS1（張飛）三位仁人志士，為了共同干一番大事業(yè)的目標(biāo)（致癌），意氣相投（驅(qū)動(dòng)基因），言行相依，選在一個(gè)“桃花盛開(kāi)”的季節(jié)、選在一個(gè)“桃花絢爛”的園林（肺部），舉酒結(jié)義，對(duì)天盟誓，有苦同受，有難同當(dāng)，有福同享，共同實(shí)現(xiàn)自己人生的“美好理想”（肺癌）。

他們依據(jù)在非小細(xì)胞肺癌人群中的突變頻率（年齡），進(jìn)行了排行，老大是EGFR（劉備，40~55%）、老二是ALK（關(guān)羽，3%~5%）、老三是ROS1（張飛，1%~2%），在民間，EGFR，ALK 和ROS1，又常被戲稱(chēng)為EAR（干兄弟），EAR的成名之站莫過(guò)于“三英戰(zhàn)呂布”（EAR與肺），最終EAR三英贏(yíng)了，呂布輸了（變成了肺癌）。

此圖是歐美人群肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變數(shù)據(jù)（所以EGFR頻率顯示為10~15%，亞洲人群EGFR頻率則為40%~55%，ALK和ROS頻率歐美和亞洲人群類(lèi)似，都是3%~5%和1%~2%）

近幾年，在肺癌分子靶向治療領(lǐng)域，研究熱點(diǎn)主要集中在EGFR、ALK和ROS1靶點(diǎn)上。對(duì)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，最有臨床價(jià)值的靶點(diǎn)也是EGFR，ALK和ROS1，因?yàn)獒槍?duì)EGFR，ALK及ROS1靶點(diǎn)的靶向藥在國(guó)內(nèi)就能購(gòu)買(mǎi)到。

大哥“EGFR”上上期已經(jīng)介紹過(guò)了，本期我們來(lái)介紹老二“ALK”和老三“ROS1”。與在亞洲人群中更常見(jiàn)的EGFR突變不同的是ALK和ROS1重排發(fā)生率在不同種族中并無(wú)太大差異。雖然吸煙或既往吸煙患者中能發(fā)現(xiàn)ALK和ROS1重排，但是ALK和ROS1重排更多見(jiàn)于年輕患者、不吸煙或輕度吸煙的NSCLC患者。（這點(diǎn)與大哥EGFR突變類(lèi)似）

NCCN、ESMO肺癌共識(shí)以及中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專(zhuān)家共識(shí)均明確建議：NSCLC患者在接受治療之前應(yīng)先檢測(cè)EGFR、ALK和ROS1基因，根據(jù)基因狀態(tài)決定相應(yīng)的治療策略，并建議有條件的單位同時(shí)進(jìn)行三個(gè)基因的檢測(cè)。

ALK基因重排激活將導(dǎo)致ALK與另一基因融合，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受損和細(xì)胞增殖異常。

ROS1基因重排激活將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖中的類(lèi)似缺陷（抑制細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞增殖）。

在NSCLC中，ALK和ROS1的重排通常是相互排斥的，并不會(huì)同時(shí)發(fā)生：

晚期NSCLC患者中，ALK基因融合的發(fā)生率為3％?5％；

晚期NSCLC患者中，ROS1基因重排發(fā)生率為1％?2％。

非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（在鱗狀細(xì)胞組織學(xué)中很少見(jiàn)）。

一、克唑替尼（Crizotinib）：

· ALK陽(yáng)性或ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌^[1,2]。

對(duì)于A(yíng)LK和ROS1融合突變的肺癌，目前中國(guó)上市的只有一個(gè)藥物，就是克唑替尼。2016年FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1融合陽(yáng)性的進(jìn)展期NSCLC治療。這也是目前全世界唯一被批準(zhǔn)上市的針對(duì)ROS1的靶向藥物。

二、色瑞替尼（Ceritinib）：

· ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 ^[3-5]。

三、艾樂(lè)替尼（Alectinib）：

· ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 ^[6,7]。

四、布格替尼（Brigatinib）：

· 克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌^[8]。

ALK重排檢測(cè)推薦用于腺癌亞型及大細(xì)胞癌亞型的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌，或者沒(méi)有特別指出，以及從不吸煙的鱗狀細(xì)胞癌。

無(wú)論臨床情況如何，所有的肺腺癌患者都應(yīng)進(jìn)行ROS1檢測(cè)，ROS1陽(yáng)性的IHC結(jié)果應(yīng)通過(guò)分子或細(xì)胞遺傳學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。

當(dāng)臨床高表現(xiàn)為可能存在致癌基因驅(qū)動(dòng)時(shí)，應(yīng)考慮在非腺癌的腫瘤中進(jìn)行分子生物標(biāo)志物的檢測(cè)。

病理學(xué)家可以使用細(xì)胞塊或其他細(xì)胞制品作為肺癌生物標(biāo)志物分子檢測(cè)的合適標(biāo)本。FISH比分子檢測(cè)更適合檢測(cè)ALK和ROS1的重排變異。

FoundationOne CDx：基于NGS檢測(cè)平臺(tái)，檢測(cè)的樣本類(lèi)型為腫瘤組織FFPE樣本，檢測(cè)324個(gè)基因的SNV，Indel、CNV及Fusion，包括ALK。是ALK陽(yáng)性NSCLC（艾樂(lè)替尼，克唑替尼、色瑞替尼）臨床用藥伴隨診斷產(chǎn)品。

Ventana ALK (D5F3) CDx Assa：基于IHC檢測(cè)平臺(tái)，定性檢測(cè)ALK蛋白，F(xiàn)FPE腫瘤組織用BenchMark XT的或者BenchMark ULTRA自動(dòng)化染色儀進(jìn)行染色。是ALK陽(yáng)性NSCLC（克唑替尼、色瑞替尼）臨床用藥伴隨診斷產(chǎn)品。

Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit：基于FISH檢測(cè)平臺(tái)，檢測(cè)的樣本類(lèi)型為腫瘤組織FFPE樣本，定性檢測(cè)ALK基因的重排。是ALK陽(yáng)性NSCLC（克唑替尼）臨床用藥伴隨診斷產(chǎn)品。

Oncomine Dx Target Test：基于Ion PGM Dx系統(tǒng)的NGS檢測(cè)平臺(tái)，檢測(cè)的樣本類(lèi)型為腫瘤組織FFPE樣本，高通量、平行測(cè)序定性檢測(cè)23個(gè)基因的SNV及Indel，包括ROS1。是ALK陽(yáng)性NSCLC（克唑替尼）臨床用藥伴隨診斷產(chǎn)品。

1. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013;368:2385-2394.

2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177.

3. Kim DW, et al. Lancet Oncol. 2016;17:452-463.

4. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2017;18:874-886.

5. Soria JC, et al. Lancet. 2017;389:917-929.

6. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377:829-838.

7. Hida T, et al. Lancet. 2017;390:29-39.

8. Kim DW, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2490-2498.

9. Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2018;13:323-358.