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表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)成為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療藥物。隨著研究的不斷深入，新型EGFR-TKI藥物不斷出現(xiàn)，以期為患者帶來更多生存獲益。近期，第二代EGFR-TKI新成員達可替尼來到中國。 ARCHER 1050研究結(jié)果顯示，全體人群中，研究者評估達可替尼組患者的中位無進展生存（PFS）為16.6個月（獨立評審委員會評估為14.7個月），較第一代TKI吉非替尼顯著延長5.6個月，疾病進展或死亡風險降低38%；中國患者中，達可替尼一線中位PFS達到18.4個月，較第一代TKI顯著延長7.3個月。 更為重要的是，全體人群中，達可替尼一線中位總生存期（OS）達到34.1個月（吉非替尼組為26.8個月），這也是目前唯一證實較標準TKI顯著延長OS的第二代TKI。 在此，我們特別邀請到廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授和周清教授，為我們解讀ARCHER 1050研究，并展望達可替尼在NSCLC中的應用前景。 IASLC杰出科學獎獲得者 廣東省肺癌研究所副所長 采訪視頻 Q1：臨床上已經(jīng)有多種EGFR-TKI，第三代TKI奧希替尼FLAURA研究的OS結(jié)果也即將公布。這提示我們，針對靶向藥物治療方案的制訂，我們需要重新思考。ARCHER 1050研究結(jié)果能為我們帶來哪些啟示？ 吳一龍教授：第一代、第二代、第三代EGFR-TKI有各自的特點。首先，第一代TKI屬于可逆性EGFR-TKI，不同的第一代TKI，療效有所差異，中位PFS在9.0~13.0個月不等；第二，第一代TKI治療10個月左右，約有50%的患者會出現(xiàn)耐藥。因此，探索出更好、更新的藥物是臨床醫(yī)生和研究者共同努力的目標。 第二代TKI部分克服了第一代TKI的缺點，結(jié)構(gòu)上由可逆變成不可逆，覆蓋靶點更多，療效相對穩(wěn)定，中位PFS在11個月左右。此外，第二代TKI阿法替尼在19外顯子缺失突變的患者中也取得了療效，ARCHER 1050研究結(jié)果同樣可以看到，無論是19外顯子缺失還是21外顯子突變的患者，均能從達可替尼治療中獲益，這是第一代TKI所不具備的。第三代TKI重要的特點就是能有效抗擊T790M突變。因此，我們必須根據(jù)患者不同的臨床特點選擇合理的治療藥物。 周清教授：目前EGFR-TKI類藥物“三代同堂”，如何全程管理值得思考。全程管理最重要的目標就是OS，我們?nèi)绾巍芭疟缄嚒辈拍苋〉米罾硐氲腛S，目前尚沒有標準答案，無論是1+3，2+3，還是3+X，相關(guān)臨床研究正在進行。因此，在實際臨床工作中，我們需要根據(jù)每位患者的一線藥物使用情況、基因突變類型、年齡、PS評估、其他伴隨基因突變情況等綜合考慮。 Q2：ARCHER 1050研究對接受三代TKI序貫治療的患者進行亞組分析，結(jié)果如何？ 吳一龍教授：在ARCHER 1050研究中，后續(xù)進行三代TKI序貫治療的患者比例比較低，約為10%。因此，大部分入組患者并沒有接受三代TKI序貫治療，數(shù)據(jù)尚不充分，期待后續(xù)研究的完善。 Q3：ARCHER 1050研究中，納入人群剔除了合并腦轉(zhuǎn)移的患者，這是基于怎樣的考慮？在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進展方面，ARCHER 1050研究得出何種結(jié)果？ 吳一龍教授：ARCHER 1050研究在設(shè)計時，并非想要把合并腦轉(zhuǎn)移這部分預后較差的患者排除在外，而是既往研究數(shù)據(jù)顯示，我們的對照組藥物吉非替尼在CNS活性方面沒有明顯的優(yōu)勢，吉非替尼治療10個月左右約有1/3患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移是EGFR-TKI治療失敗的一個非常重要的因素。 我們非常高興地看到，ARCHER 1050研究結(jié)果顯示吉非替尼組有11例發(fā)生CNS進展，達可替尼組僅有1例，達可替尼是否能夠推遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，相信大家能夠自行回答這個問題。 Q4：2018年世界肺癌大會（WCLC）上曾報道達可替尼劑量調(diào)整對療效、安全性的影響。ARCHER 1050研究顯示，劑量調(diào)整能夠減少不良反應，但不影響達可替尼的療效，這對我們臨床用藥有何指導意義？ 周清教授：第二代EGFR-TKI的毒性問題確實需要關(guān)注，由此帶來的問題就是，如何根據(jù)患者的耐受情況進行合理的劑量調(diào)整。在阿法替尼、達可替尼的研究設(shè)計中，我們都是從標準劑量開始，如果患者無法耐受，就進行臺階式劑量下調(diào)。使用相同劑量的靶向藥物，在不同的個體中，其血藥濃度會有所差異。因此，根據(jù)患者的不良反應情況進行劑量調(diào)整是否會影響療效，這是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題。 ARCHER 1050研究結(jié)果顯示，達可替尼的起始劑量為45 mg，根據(jù)耐受情況，部分患者下調(diào)至30 mg，甚至是15 mg，但是療效未受影響。 臨床工作中，我們也需要關(guān)注如何正確處理第二代TKI帶來的常見不良反應。此類藥物的臨床應用逐漸廣泛，對其毒性的了解也會逐步增加，建議年輕的腫瘤?？漆t(yī)生要加強對這類藥物毒性的預防和處理，以及對患者的宣教，并非一旦出現(xiàn)EGFR-TKI相關(guān)不良反應就立即下調(diào)劑量，對不良反應進行充分的支持和對癥治療是首先要做的。 吳一龍教授：從15 mg到45 mg，達可替尼的劑量調(diào)整空間較大。在這里需要強調(diào)，ARCHER 1050研究的起始劑量是45 mg，逐漸往較低劑量調(diào)整，但是起始使用較低劑量就能達到理想的療效，我們不能得出這種結(jié)論。無論從藥代動力學、臨床前研究還是臨床研究，如果起始就選擇15 mg或30 mg劑量，其療效和安全性與標準劑量相比是否存在差異，這是我們未來需要探索和解答的問題。 Q5：關(guān)于EGFR-TKI序貫治療如何“排兵布陣”，您和您的團隊正在進行哪些工作？ 吳一龍教授：針對這方面的探索研究，需要投入巨大的人力和物力。我們團隊大概有兩方面的工作正在進行：第一，明確不同EGFR-TKI的耐藥機制，只有了解它們各自的耐藥機制并摸索出規(guī)律，由此設(shè)計出的最佳治療順序才是言之有“力”的。在這方面，我們肺癌研究所做了大量的工作，周清教授領(lǐng)導的團隊在近期連續(xù)發(fā)表了多篇論文。第二， 我們期望在未來的一段時間，能夠通過真實世界研究來解答這個問題，“2+3”真實世界研究的設(shè)計方案也正在完善中。
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