李曉青等丨中國醫(yī)學前沿雜志

MTHFR基因突變是引起MTHFR缺乏或活性降低的主要機制。已有研究證實，MTHFR基因C677T突變是HHcy成因之一[1,2]。葉酸作為B族維生素之一，參與了Hcy再甲基化途徑，從而降低Hcy水平。但近十年的研究表明，葉酸與腫瘤的發(fā)生密切相關[3]，其中包括胃癌、食管癌及結直腸癌等。大劑量葉酸雖可降低Hcy水平，但可能同時增加腫瘤的發(fā)生風險，故探討合適劑量的葉酸治療不同MTHFR基因型的HHcy具有重要意義。

選擇本院就診的缺血性腦卒中伴HHcy患者198例為研究對象，進行MTHFR基因多態(tài)性檢測。按照MTHFR基因型分為CC型、CT型、TT型，每組患者隨機給予低劑量（0.4 mg/d）、中劑量（0.8 mg/d）及高劑量（5 mg/d）葉酸。4周后復查血同型半胱氨酸（Hcy）水平，比較各組患者Hcy水平變化情況。

CC組患者口服三種劑量葉酸治療后Hcy水平均較治療前下降（P分別為0.015、0.049、0.021）（表2～4）。

服用0.8 mg/d葉酸的不同MTHFR基因型（677CC型、677CT型、677TT型）的三組患者治療后Hcy水平均較治療前降低（P分別為0.049、0.002、0.000）（表3）。

服用5 mg/d葉酸的不同MTHFR基因型的三組患者治療后Hcy水平均較治療前降低（P分別為0.021、0.011、0.003）（表4）。

CC組患者服用三種劑量葉酸治療后Hcy水平比較差異無顯著性（P＝0.975），CT組及TT組患者服用三種劑量葉酸治療后Hcy水平有比較差異均具有顯著性（P分別為0.034、0.013）。

不同MTHFR基因型患者應用0.4 mg/d葉酸治療后Hcy水平比較差異具有顯著性（P＝0.038），不同MTHFR基因型患者應用0.8 mg/d及5 mg/d葉酸治療后Hcy水平比較差異均無顯著性（P分別為0.174、0.945）（表5）。

近年來，很多研究證實HHcy是很多疾病的獨立危險因素，尤其與腦血管疾病、阿爾茨海默病、冠心病等心腦血管疾病密切相關，且Hcy水平與疾病的病變程度呈正相關[5-7]。MTHFR基因多態(tài)性，是造成HHcy的原因之一[8-13]。研究表明，除心腦血管疾病外，MTHFR基因多態(tài)性與腹主動脈瘤、帕金森病、可逆性后部白質腦病、結腸癌等疾病的發(fā)生具有潛在聯(lián)系[14-17]。

B族維生素（維生素B6、維生素B12和葉酸）是Hcy代謝必需的輔助因子，由于飲食、環(huán)境、生活習慣、藥物等原因造成B族維生素相對或絕對不足，也是導致HHcy的重要原因。增加維生素B6、維生素B12和葉酸攝入，可以降低血漿Hcy水平。但也有研究認為提高葉酸水平對已形成的腫瘤具有促進作用[18]。

HOPE2試驗顯示，服用0.8 mg/d葉酸可降低腦卒中發(fā)生風險[19]。但各文獻對藥物使用劑量報道不一。研究指出，650 μg/d葉酸服用2周即可使血Hcy水平降至正常范圍[20]。因此探討針對不同MTHFR基因型的HHcy治療，葉酸的劑量選擇具有研究意義。

本研究結果顯示，缺血性腦卒中患者MTHFR 677CC型若伴有HHcy，其Hcy水平低于677CT/TT型。對于MTHFR 677CC型的HHcy患者，應用0.4 mg/d葉酸即可有效降低Hcy水平，與應用0.8 mg/d及5 mg/d葉酸相比下降程度無顯著性差異。而MTHFR 677CT/TT型的HHcy患者，至少應用0.8 mg/d葉酸才可明顯降低Hcy水平。

MTHFR 677CT/TT型的HHcy患者，應用0.8 mg/d和5 mg/d葉酸降低Hcy水平無明顯差異。本研究提示，對于MTHFR 677CC型的HHcy患者，低劑量（0.4 mg/d）葉酸即可有效降低Hcy水平。但對于MTHFR 677CT/TT型的HHcy患者，則需要至少應用0.8 mg/d葉酸才能有效降低Hcy水平。大劑量葉酸降低Hcy程度與中、低劑量葉酸相比并無明顯優(yōu)勢，且大劑量葉酸可能促進潛在腫瘤發(fā)生，故不推薦應用大劑量葉酸治療HHcy。

本研究為單中心隨機對照研究，不可避免地存在選擇偏倚及信息偏倚等，且納入患者例數較少。本研究入組患者中CC型高血壓患者比例較高，可能與樣本數量較少有關。在進一步的研究中將擴大樣本量，以期得到更有意義的臨床結果。