文丨癌度醫(yī)學(xué)部

時間回?fù)艿絻赡昵?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kymriah上市，標(biāo)志著第一款CAR-T療法應(yīng)運而生，在癌癥的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

通俗的說，CAR-T的原理是將患者自身的“普通版”免疫T細(xì)胞取出，在體外組裝針對腫瘤特定靶點的大型殺傷武器，精確制導(dǎo)增強對抗腫瘤的戰(zhàn)斗力。體外大量生產(chǎn)的“超級版”T細(xì)胞，回輸給患者產(chǎn)生殺傷作用。

CAR-T療法在血液腫瘤中取得了巨大的突破，然而，耀眼的成績無法掩蓋CAR-T療法的重大缺陷——副作用。

CAR-T療法最顯著的毒性就是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），又稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子的大量釋放引起炎癥，臨床表現(xiàn)為惡心、高熱、肌痛、不穩(wěn)定的低血壓和呼吸衰竭。另外一個不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性，臨床表現(xiàn)為譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默癥和癲癇發(fā)作。這些不良反應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致器官受損和腦腫脹，最終危及生命。

據(jù)統(tǒng)計，在一組接受Kymriah治療的患者中，58％發(fā)生了CRS，其中23%為嚴(yán)重的3/4級。同時，還有21%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性事件，其中12%為嚴(yán)重的3/4級。

不良事件發(fā)生比例如此之大，令人驚心，也嚴(yán)重阻礙了CAR-T療法臨床應(yīng)用的腳步。

如果能大幅減輕或者消除這兩個嚴(yán)重的副作用，CAR-T療法在血液腫瘤中應(yīng)用的最大障礙便可以解除了。將大大增加其臨床應(yīng)用的價值，讓更多的患者獲益。

好消息永遠(yuǎn)不缺席。2019年4月23日，華人科學(xué)家朱軍與陳思毅教授將他們在CAR-T細(xì)胞的I期臨床試驗取得的重大成果發(fā)表于頂尖雜志《自然.醫(yī)學(xué)》上，他們精心設(shè)計和改造的新型CAR-T細(xì)胞，在合適劑量下，使73%的B細(xì)胞淋巴瘤患者得到緩解，其中55%的得到完全緩解，且療效持久。

CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用，主要是其表面的嵌合抗原受體（CAR）介導(dǎo)的，CAR負(fù)責(zé)識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，進(jìn)而引起特異性的抗腫瘤反應(yīng)。而CRS的產(chǎn)生，自然也是與CAR有關(guān)的。

陳思毅教授團(tuán)隊將重點放在了改造CAR上，他們仔細(xì)分析了Kymriah 的CAR（CD19-BBz）結(jié)構(gòu)，并對CD19-BBz中的部分片段進(jìn)行改造，得到多種突變體。隨后，將這些CD19-BBz的突變體安裝到T細(xì)胞上，并和腫瘤細(xì)胞作用，檢測其產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力。

他們發(fā)現(xiàn)，安裝CD19-BBz(86)的CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞作用時，產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力大幅降低，而抗腫瘤效果卻并沒有被削弱。 真正的達(dá)到“取其精華去其糟粕”的作用。

為了驗證CD19-BBz（86）CAR-T細(xì)胞的療效，了解其不良反應(yīng)，研究人員首先進(jìn)行動物實驗，發(fā)現(xiàn)在成功治愈大部分腫瘤小鼠的同時，并沒有產(chǎn)生明顯的CRS和神經(jīng)毒性等副作用，展現(xiàn)出不俗的效果。

那以上設(shè)想真的能在臨床上造?；颊邌幔?/strong>

陳思毅教授團(tuán)隊和朱軍教授團(tuán)隊合作開展了I期臨床試驗，將25名難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者分成低、中、高劑量組，接受新型CAR-T療法。

截止目前，研究結(jié)果振奮人心：

■ 高劑量組高達(dá)55%患者完全緩解，18%的患者部分緩解。

■ 低劑量和中劑量組均有一半的患者有效響應(yīng)。

■ 療效媲美已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品。

對成人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，諾華公司的Kymriah的完全緩解率是40%，Yescarta為51%。

■ 高劑量組PET-CT顯像發(fā)現(xiàn)，6名完全緩解患者的淋巴瘤明顯減小甚至消失不見。

這些數(shù)據(jù)表明，CD19-BBz(86) CAR-T細(xì)胞具有強大且持久的抗腫瘤作用。

大幅度緩解不良反應(yīng)——細(xì)胞釋放綜合征（CRS）！

■ 僅有7名接受CD19-BBz(86) CAR-T法的患者出現(xiàn)最輕級別的CRS，其余18名患者未發(fā)生CRS。患者不會發(fā)生呼吸困難、凝血異常、高熱等危及生命的不良反應(yīng)。

■ 已上市產(chǎn)品Kymriah有79%的概率引起CRS。后批準(zhǔn)的Yescarta情況并未改善，96%的患者都發(fā)生CRS。

徹底消除不良反應(yīng)——神經(jīng)毒性！

■ 沒有任何接受CD19-BBz(86) CAR-T治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，包括頭痛、腦病、幻覺等。

■ 已上市的Kymriah有65％的患者8周內(nèi)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而Yescarta更是高達(dá)76%的神經(jīng)毒性發(fā)生率。

總之，嚴(yán)重的CRS和神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為0！

現(xiàn)在，接受Kymriah或YescartaCAR-T療法的患者就像拿生命賭一場。開始治療的幾周，患者扛得起CRS和神經(jīng)毒性連番折磨，就能浴血重生，大大緩解癌癥病情。這對身體及內(nèi)心雙重虛弱的患者來說，是巨大的挑戰(zhàn)和抉擇，很多患者就此退縮，放棄了治療的時機。所以CD19-BBz(86) CAR-T法的出現(xiàn)，意義非凡：

■ 有望成為更安全的CAR-T療法。

■ 通過對CD19-BBz(86) CAR-T進(jìn)一步研究，能深入揭示“截短設(shè)計”降低毒性的機理。

■ 為CAR-T產(chǎn)品的開發(fā)提供了新的設(shè)計思路和改造策略，推動CAR-T療法更上一層樓。

當(dāng)然，新型CAR-T療法的安全性和有效性還有待多中心、大樣本的臨床研究的確證，這些臨床正在進(jìn)行中。我們期待這款創(chuàng)興療法能有機會投入市場，拯救更多的血液腫瘤患者。

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參考文獻(xiàn)：

1.Zhitao Ying,et al.A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy.Nature Medicine.https:///10.1038/s41591-019-0421-7.

2.Schuster S.,et al. Primary Analysis of Juliet: A Global, Pivotal, Phase 2 Trial of CTL019 in Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood, 130(Suppl 1) 3.Kymriah產(chǎn)品說明書

4.Neelapu S S , Locke F L , Bartlett N L , et al. Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel; KTE-C19) in Patients with Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL): Long-Term Follow-up of the Pivotal Zuma-1 Trial[J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018, 24(3):S74-S75.