摘 要：量效關(guān)系是確定中藥臨床用藥劑量的依據(jù)，是保障中藥臨床用藥安全、有效的關(guān)鍵。對近10年來有關(guān)中藥量效關(guān)系的研究思路、研究現(xiàn)狀、研究瓶頸等相關(guān)文獻進行梳理、總結(jié)，并建議將譜效關(guān)系理論引入中藥量效關(guān)系研究中，為推動中藥量效關(guān)系進一步深入研究提供參考和借鑒。

量效關(guān)系是指在一定范圍內(nèi)藥物的劑量（或濃度）增加或減少時，藥物的效應(yīng)隨之增強或減弱，這種關(guān)系是確定臨床用藥劑量的基礎(chǔ)^[1]。目前，化學藥量效關(guān)系研究已日臻完善，而中藥量效關(guān)系仍處于經(jīng)驗積累階段。中藥用量是中醫(yī)臨床實踐經(jīng)驗積累的結(jié)晶，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治思想，因此，在中醫(yī)臨床辨證準確、治則治法正確的前提下，恰當?shù)挠盟巹┝渴潜Ｕ现兴幇踩⒂行У年P(guān)鍵。

近年來，隨著中藥量效關(guān)系研究的不斷發(fā)展，許多醫(yī)家從不同角度探討了中藥量效關(guān)系的研究思路，剖析了中藥量效關(guān)系研究的瓶頸，并提出了各自的見解，但尚未形成完整的理論體系。因此，本文就近10年來有關(guān)文獻對中藥量效關(guān)系的研究思路、現(xiàn)狀，以及在研究過程中遇到的瓶頸問題加以梳理、提煉、總結(jié)，以期為推動中藥量效關(guān)系進一步深入研究提供參考和借鑒，從而科學、有效地指導臨床合理使用中藥，保證臨床療效和安全。

1 中藥量效關(guān)系的研究思路

近年來中藥量效關(guān)系的研究思路取得了一定程度的發(fā)展，但尚未形成系統(tǒng)與完整的理論體系，許多醫(yī)家從不同角度探討了中藥量效關(guān)系的研究思路，目前中藥量效關(guān)系的研究思路主要是從數(shù)據(jù)挖掘、臨床病癥、效應(yīng)物質(zhì)3個角度來進行探討（圖1）。

1.1 基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關(guān)系研究

傳統(tǒng)模式下，中醫(yī)對病、證、藥、方及方劑配伍規(guī)律的認知主要是通過中醫(yī)理論的傳承以及反復的臨床實踐。近年來，隨著生物信息學的發(fā)展，利用計算機強大的計算能力，人工智能、數(shù)據(jù)挖掘^[2]等技術(shù)和方法已被廣泛引入中藥量效關(guān)系的研究中，該研究思路主要是通過統(tǒng)一計量單位、規(guī)范藥名、記錄方式等，建立方藥數(shù)據(jù)庫，采用信息數(shù)據(jù)處理的方式研究中藥的用量策略，對古文獻及現(xiàn)代名老中醫(yī)醫(yī)案中的中藥劑量經(jīng)驗進行系統(tǒng)梳理，從而總結(jié)方藥“隨證施量”的規(guī)律，形成“以人為本體”的中藥量效理論。

魏澤輝^[3]采用SPSS 19.0軟件建立歷代茵陳蒿湯數(shù)據(jù)庫，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘出古代醫(yī)家應(yīng)用茵陳蒿湯治療黃疸時最常出現(xiàn)的劑量關(guān)聯(lián)是茵陳82 g、大黃27 g、梔子14 g，其劑量配比為6∶2∶1。李曉杰^[4]結(jié)合課題組前期大黃有效成分治療缺血性腦卒中的實驗數(shù)據(jù)進行中藥組方量效關(guān)系的多目標優(yōu)化研究，分別使用徑向基函數(shù)（radial basis function，RBF）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機回歸和隨機森林回歸法建立量效關(guān)系模型，發(fā)現(xiàn)RBF人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)量效模型效果最佳。李雷兵等^[5]采用PASW Statistics 18統(tǒng)計分析軟件，對散見于古今中醫(yī)四逆湯醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)四逆湯方藥的眾數(shù)分別為生附片10 g、制附片30 g、干姜10 g、炮姜20 g、炙甘草6 g。

1.2 基于臨床病癥的中藥量效關(guān)系研究

中醫(yī)在長期的歷史發(fā)展中形成了特色的中藥量效觀，即方藥-病癥-人的整體量效觀。諸多醫(yī)家對此有精深的闡述，如唐慎微《重修政和經(jīng)史證類備用本草》：“凡服藥多少……緣人氣有虛實，年有老少，病有新久，藥有多毒少毒，更在逐事斟量”。因此，基于臨床病癥的中藥量效關(guān)系研究思路多是名老中醫(yī)結(jié)合自己多年的臨床實踐總結(jié)出一些中藥量效經(jīng)驗，或?qū)W術(shù)傳承人等對其臨床所用方藥的療效與用量進行相關(guān)性分析，揭示中藥量效關(guān)系的特點及規(guī)律。

張文嫻等^[6]通過對名老中醫(yī)李可臨床多年實踐總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其對附子的用量把握甚為嚴格，陽虛時用1～10 g，陽衰時用15～30 g，格陽、戴陽證時用到30 g，亡陽時用到45～90 g。樸春麗等^[7]基于臨床實踐，針對2型糖尿病不同階段的治療，總結(jié)出全程均可使用黃連，并經(jīng)長期的臨床摸索出黃連、干姜的配伍以6∶1為最佳比例。國醫(yī)大師李濟仁根據(jù)《藥性歌括四百味》中“紅花辛溫，最消瘀血，多則通經(jīng)，少則養(yǎng)血”，認為紅花分量用的重具有通經(jīng)的作用，分量用的輕具有養(yǎng)血的作用^[8]。

1.3 基于效應(yīng)物質(zhì)的中藥量效關(guān)系研究

中藥劑量變化與中藥有效成分含量密切相關(guān)，而中藥成分多樣、作用機制復雜為中藥的量效關(guān)系研究帶來了挑戰(zhàn)。近年來，隨著現(xiàn)代科學技術(shù)和實驗手段的迅速發(fā)展，部分學者從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)層面及整體動物藥理藥效層面來研究和探討中藥量效關(guān)系，如傳統(tǒng)藥理學、中藥血清藥理學、代謝組學等，已逐步應(yīng)用于中藥量效關(guān)系研究中。

曾慧婷等^[9]在研究丹參莖葉提取物的抗氧化效應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，丹參素、咖啡酸、迷迭香酸和丹酚酸B均具有明顯抗氧化、清除自由基能力，且表現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系。楊素德^[10]在探索中藥藥對石膏-知母配伍的化學成分變化及量效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)二者配伍在增強退熱作用的同時，其化學成分皂苷類、新芒果苷含量隨配伍比例的增加先增大后減小，在配伍比例3∶1時含量最大。張娟^[11]在研究黃芪散復方對糖尿病模型大鼠糖脂代謝的量效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)黃芪散復方中對糖尿病的影響最大的是異黃酮類成分，其次是總皂苷與異戊烯基黃酮。

1.4 小結(jié)

上述3種研究思路各有特色，“數(shù)據(jù)挖掘”通過對文獻中以往用藥經(jīng)驗的梳理，推導出劑量與功效的關(guān)系，但是其只是對個別醫(yī)家或個別方劑的總結(jié)，仍需要更加全面的實驗和臨床研究加以佐證；“臨床病癥”以臨床為出發(fā)點，通過對臨床用藥的經(jīng)驗積累與總結(jié)，已成為臨床研究的主導方向，但是該思路存在周期較長、倫理學審核嚴格等問題；“效應(yīng)物質(zhì)”從物質(zhì)基礎(chǔ)角度展示了中藥量效關(guān)系的規(guī)律，為臨床合理選擇劑量提供科學依據(jù)和理論支撐，但多局限于基礎(chǔ)研究，需要進一步向臨床轉(zhuǎn)化。因此，完善和豐富中藥量效關(guān)系研究思路已成為中藥量效關(guān)系研究的核心問題之一。

此外，仝小林等^[12]提出建立以臨床療效評價為中心，實驗研究和文獻研究相結(jié)合的多學科方藥量效關(guān)系研究思路；傅延齡^[13]建議針對最重要的主治病癥進行中藥量效研究，不宜把研究面鋪得太寬、太廣，中藥復方量效關(guān)系研究最好選擇由3～5味藥物組成的小復方為代表進行研究；鄧海山等^[14]提出以代謝組學作為方劑整體療效評價的方法，用于中藥的量效關(guān)系研究，這些建議都為豐富中藥量效關(guān)系的研究思路提供了借鑒。

2 中藥量效關(guān)系的研究現(xiàn)狀

目前，中藥量效研究主要分布在單味中藥、藥對配伍、復方中藥的研究中，包括基礎(chǔ)實驗研究和臨床研究。兩種研究方案各有優(yōu)勢，基礎(chǔ)實驗研究不僅局限在探討中藥的量效關(guān)系，而且還涉及時效、量毒等關(guān)系，這些都是在臨床研究中難以完成的；而臨床研究則更注重患者的病癥輕重，進一步體現(xiàn)了中醫(yī)的精髓——“辨證論治”和“隨癥施量”。

2.1 單味中藥量效關(guān)系研究

單味中藥的量效關(guān)系研究主要包括：通過改變復方中某一單味中藥的劑量，其他藥物劑量不變，觀察其與主要療效的量效關(guān)系，以及針對某單味中藥開展量效關(guān)系研究。王亨飛^[15]研究不同劑量肉蓯蓉在復方蓯蓉通便湯治療陽虛便秘中的臨床療效，發(fā)現(xiàn)蓯蓉通便湯可以縮短排便時間，而且隨著肉蓯蓉劑量的增加效果增強。陳嵐等^[16]通過研究張仲景治療痛證的遣藥組方特點，發(fā)現(xiàn)芍藥治療痛證最大用量為18 g，最小用量為4.5 g，中等用量為6～9 g。

2.2 藥對配伍中藥量效關(guān)系研究

藥對是臨床上常用且相對固定的中藥配伍形式，是方劑最小的組方單位，是連接單味中藥與方劑的橋梁，是方劑組成的核心和基礎(chǔ)^[17]。藥對配伍量效研究主要是通過對比不同比例的藥對藥效，開展藥對配伍的中藥量效關(guān)系研究。國醫(yī)大師顏正華教授針對胃痛兼有嘔吐吞酸者，善用左金丸加減治療，其中，證屬肝郁化火犯胃者重用黃連，少用吳茱萸，但不拘于6∶1的用量比例，而多用2∶1或3∶1^[18]。周萍等^[19]探討黃芪-丹參藥對對大鼠腎纖維化抑制因子par-3的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)黃芪-丹參藥對可以促進par-3的表達，并且隨用藥劑量的增加表達量增加。

2.3 復方中藥量效關(guān)系研究

復方中藥量效關(guān)系研究多將復方視為一個整體，方中藥物比例不變，通過比較不同劑量的療效，來研究中藥復方的量效關(guān)系。此外，還有將中藥復方進行拆方研究，通過變化組方中的不同配比，進而比較不同用量配伍對某特定疾病的藥效，篩選出最佳劑量的配比關(guān)系，組成新配方，這一新思路無疑對方劑組成原理及方藥量效關(guān)系的研究有極大的推動作用。與單味中藥相比，復方中“君臣佐使”的組方原則蘊含了中藥量效關(guān)系的內(nèi)涵，體現(xiàn)了中醫(yī)的隨癥加減和個體化治療思想。李丹等^[20]在研究參附強心丸對肺源性心臟病模型大鼠的影響時，發(fā)現(xiàn)參附強心丸治療高、低劑量組大鼠右心肥厚指數(shù)顯著降低、肺泡數(shù)顯著增多、血清心房鈉尿肽水平降低、心肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平下降，其中高劑量組治療效果顯著，且存在一定量效關(guān)系。陳永剛等^[21]采用拆方研究優(yōu)化回乳抑增方，發(fā)現(xiàn)優(yōu)化方生麥芽、夏枯草、玄參、浙川貝、昆布、牡蠣、山慈菇藥味組成療效最佳。

3 中藥量效關(guān)系的研究瓶頸

中藥成分的復雜性決定了中藥作用于機體是多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮治療作用的綜合體現(xiàn)，因此，中藥量效關(guān)系研究不能照搬化學藥量效關(guān)系的研究方法，需要同時考慮多種影響因素，如基礎(chǔ)藥效實驗中的動物模型是否能夠較好地反映中醫(yī)的證，以及中藥自身的一些影響因素如產(chǎn)地、采集時間、炮制方法等。目前中藥量效關(guān)系研究仍面臨不少瓶頸，首先，中藥量效關(guān)系研究仍處于一個探索的階段，尚未形成統(tǒng)一的研究體系及方法，如何認識和深入挖掘中藥量效關(guān)系，建立和健全具有中醫(yī)藥特色的中藥量效關(guān)系研究體系，是中藥現(xiàn)代化進程中的瓶頸之一。其次，中藥量效關(guān)系研究中常用的數(shù)據(jù)處理方法大多適用于線性數(shù)據(jù)集，而中藥復方作用于機體的量效關(guān)系往往具有非線性特征，因此，如何從大量非線性數(shù)據(jù)中提取有效的適合中藥量效關(guān)系研究的數(shù)據(jù)處理方法也是一大難題。

此外，中藥自身的一些特性對中藥量效關(guān)系的研究提出了挑戰(zhàn)，主要包括以下幾方面：（1）中藥的四氣、五味、升降浮沉、歸經(jīng)和臟腑特點影響中藥量效關(guān)系的研究，辛甘溫熱之品用量偏少，酸苦咸寒涼之品用量偏大；具有升浮作用趨勢之藥用量偏少，具有沉降作用趨勢之藥用量偏大；主歸某經(jīng)的藥物用量偏少，次歸某經(jīng)的藥物用量偏大；用于治療五臟疾病的藥物用量偏小，治療周期相對較長，治療六腑疾病的藥物用量偏大，治療周期相對較短^[22]。（2）在辨證準確的前提下，中藥量效關(guān)系的影響因素與藥材質(zhì)量、炮制方法、配伍、地域環(huán)境、時間因素、體質(zhì)因素、主證輕重、煎服法有關(guān)^[23]。（3）中醫(yī)藥的陰陽觀、“藏”“瀉”觀、歸屬觀、毒性觀、整體觀對中藥量效關(guān)系研究產(chǎn)生影響，中藥分陰、陽，藥物在臟“藏”為補，用量較少，在腑“瀉”為用，用量偏大，主歸某經(jīng)的藥適量即效，次歸某經(jīng)的足量或大量才可見效，有毒之藥小量遞增，直至有效，中病即止^[24]。

4 展望

目前，中藥量效關(guān)系研究尚處于摸索階段，還未形成成熟的體系及統(tǒng)一的研究方法，如何正確認識和科學詮釋中藥量效關(guān)系，已成為當前中醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究方向，因此，建立和健全具有中醫(yī)藥特色的量效關(guān)系研究方法及體系，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程中必須解決的重大問題。近年來，借助于現(xiàn)代先進技術(shù)及儀器手段，血清藥動學及代謝組學研究已逐步應(yīng)用于中藥的量效關(guān)系的研究中，它們從微觀的角度，較深層次地探索中藥復方劑量與功效的關(guān)系，從分子角度較好地揭示了中藥量效關(guān)系的內(nèi)涵，豐富了中藥量效關(guān)系的研究內(nèi)容^[25]。此外，影響中藥量效關(guān)系進一步深入研究的主要原因是中藥的多成分發(fā)揮藥效因素，因此，如何排除中藥非活性成分的干擾，明晰發(fā)揮藥效的活性成分成為解決中藥量效關(guān)系研究的難題。

筆者認為可借助“譜效關(guān)系”這一新理論來揭示中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。譜效關(guān)系是指在中醫(yī)藥理論現(xiàn)代研究的基礎(chǔ)上，以中藥指紋圖譜為基礎(chǔ)，以效應(yīng)學為主要研究內(nèi)容，應(yīng)用生物信息學方法，建立中藥指紋圖譜與中藥療效關(guān)系的一門學科^[26]。它將反映中藥的化學指紋圖譜信息與藥效信息采用數(shù)據(jù)處理技術(shù)，篩選出與藥效關(guān)系密切的特征峰，為闡明中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)提供新的思路。譜效關(guān)系結(jié)合量效關(guān)系研究模式剛具雛形，目前只是應(yīng)用于基礎(chǔ)研究，還未向臨床擴展，如趙玉瓏^[27]采用譜效關(guān)系篩選出三七抗凝血活性成分主要為三七皂苷R₁、人參皂苷Rb₁、人參皂苷Rd，在此基礎(chǔ)上通過量效關(guān)系研究證實人參皂苷Rb₁、人參皂苷Rd具有更好的抗凝血作用。孟憲生等^[28]在譜效關(guān)系研究基礎(chǔ)上，結(jié)合等基線多波長覆蓋融合技術(shù)，首次研制開發(fā)“譜-效色卡”軟件，實現(xiàn)中藥藥效的可視化，為中藥量效關(guān)系的研究提供了參考。但是，隨著譜效關(guān)系理論在量效關(guān)系研究中的逐漸深入，借助譜效關(guān)系從整體層面揭示中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，有望為中藥量效關(guān)系的深入研究提供推動作用，為臨床用藥的合理劑量提供依據(jù)，從而使中藥更好地服務(wù)臨床。