GLP-1RA能夠針對PPG升高的多重病理生理機制，在PPG管理中具有獨特優(yōu)勢。利司那肽是一種獨特的新型GLP-1RA，其在Exendin-4的基礎(chǔ)上去掉第38位脯氨酸，并在39位絲氨酸上連接6個賴氨酸，修飾后的結(jié)構(gòu)提高了藥物對抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的能力，半衰期可延長至3～4小時^[3]。

此外，利司那肽通過皮下注射給藥后，快速吸收入血，無需經(jīng)肝臟代謝，肝功能受損患者無需調(diào)整劑量；利司那肽與GLP-1受體的親和力是人GLP-1的4倍，同時還可延緩胃排空長達12小時，因此利司那肽一天一次就可以降低全天三餐后的血糖。這一給藥方式也使患者的依從性得到改善，為2型糖尿病（T2DM）患者的PPG管理提供了一種更理想的選擇。

無論臨床Ⅲ期研究，還是真實世界研究均顯示，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可顯著降低T2DM患者的空腹血糖（FPG）、PPG及糖化血紅蛋白（HbA_1c）水平，同時可減輕患者體重，且不增加患者低血糖發(fā)生風(fēng)險。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究納入接受≤2種口服藥血糖控制不佳的T2DM 患者，應(yīng)用利司那肽（20 μg，QD）或安慰劑治療28天。結(jié)果顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，利司那肽（20 μg，QD）顯著降低患者三餐PPG-AUC和三餐PPG峰值（圖1）^[4]。

圖1 去除安慰劑效應(yīng)，利司那肽一日一次顯著降低3餐PPG峰值（LS均值）

此外，利司那肽一日一次還可顯著降低全天血糖。一項為期24周、Ⅲb期、開放性、1：1、隨機、平行分組、多中心研究的子研究，納入69例二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，在基線和研究結(jié)束時分別進行為期14天的持續(xù)血糖監(jiān)測，其中40例患者早餐前注射利司那肽，29例患者主餐前注射利司那肽。持續(xù)血糖監(jiān)測顯示，無論早餐前注射還是主餐前注射，利司那肽均可有效控制全天血糖（早餐前注射：P<0.0001；主餐前注射：P=0.0224）（圖2）^[5]。

圖2 早餐前注射利司那肽有效控制全天血糖

利司那肽除了能有效控糖外，還可帶來其他多種獲益，包括血壓、血脂、體重等心血管（CV）危險因素的改善，以及可應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病和糖尿病腎病的防治等。

改善 CV 危險因素

大部分糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥, 努力降低糖尿病患者的心血管系統(tǒng)總體風(fēng)險水平也是防治糖尿病的主要目標。除了糖調(diào)節(jié)異常外，高血壓、血脂異常、超重/肥胖等均為心血管系統(tǒng)的主要危險因素 ^[6]。

GetGoal-X 研究表明，利司那肽治療 24 周可降低 T2DM 患者血壓，且降低幅度大于艾塞那肽。另一項前瞻性研究顯示，利司那肽可顯著降低 T2DM 患者的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平。在體重改善上，利司那肽可顯著降低糖尿病患者的體重、皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪 ^[7~11]。

保護肝腎

糖尿病患者合并各種肝腎疾病的風(fēng)險增加，而多數(shù)降糖藥物需經(jīng)肝腎代謝、消除，進一步增加肝腎損害風(fēng)險。因此，降糖治療時需重視肝腎安全性。一項研究評估了利司那肽對于 T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病且有急性冠脈綜合征病史患者的療效，結(jié)果證明利司那肽可有效改善此類患者的肝纖維化水平^[12] 。

 此外，利司那肽還可延緩 T2DM 伴大量白蛋白尿患者的尿白蛋白肌酐比進展、降低 T2DM 患者新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險，體現(xiàn)了其預(yù)防或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展的作用 ^[13]。

安全系數(shù)高

目前，利司那肽已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于在飲食控制和運動基礎(chǔ)上接受二甲雙胍或聯(lián)合磺脲類藥物和（或）基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的成年T2DM患者，是我國唯一擁有基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)證的GLP-1RA。據(jù)悉，利司那肽目前已在天津、上海等9個省市成功掛網(wǎng)。無論是單支還是日治療費用，利司那肽都是目前中國市場更便宜的GLP-1RA。

利司那肽可為患者提供更經(jīng)濟有效的治療方案，期待其早期進入國家醫(yī)保目錄，使廣大T2DM患者受益。

參考文獻：

1. 母義明. 藥品評價.2017; 14(15)：8-13.

2.  Ceriello A. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1705-11.

3. 利司那肽（利時敏?）產(chǎn)品說明書.

4.  Lorenz M, et al. Regul Pept. 2013 Aug 10;185:1-8.

5. Bergenstal RM, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(4).

6.胡大一. 糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識 [J]. 心腦血管病防治, 2012, 12(4):261-266.

7. Pfeffer MA, N Engl J Med, 2015, 373(23):2247-2257.

8.  紀立農(nóng), 等. GLP-1 受體激動劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見 [J]. 中國糖尿病雜志, 2018, 26(5):353-361.

9. Roca-Rodrgíuez MM, Muros de Fuentes MT, Piédrola-Maroto G et al. 99. Aten Primaria, 2017, 49(5): 294-299.

10. Nauck MA, Rizzo M, Johnson A et al. Diabetes Care, 2016, 39(9):1501-1509.

11. Kitazawa T, Yokoyama K, Kubota K, et al. J Diabetes Investig, 2016, 7(3):381-385.

12.Koutsovasilis A, et al. Diabetologia, 2016, 59, (Suppl 1): 1–581.

13. Rosenstock J , Raccah D , Koranyi L , et al. Diabetes Care, 2013, 36(10):2945-2951.

14. Kapitza C , Forst T , Coester H V , et al.Diabetes Obesity & Metabolism, 2013, 15(7):642-649.