心腦血管疾病新的危險因素——高同型半胱氨酸血癥作者：趙連友[1] 單位：(）唐都醫(yī)院[1] 1 心腦血管病的中國現(xiàn)象 中國人群高血壓、高血脂、高血糖患病率分別為18.8％、3％ 和10％，美國人群的相應患病率分別為32％、31％ 和24％。由此看來，我國的“三高”患病率明顯低于美國。但是，我國腦卒中患病率與冠心病比率為10:1；而美國為1:1。由此可見，我國腦卒中患病率明顯高于美國，而冠心病患病率明顯低于美國。腦卒中是我國人口首位死亡原因，約占總死亡疾病譜的22.45％。還有文獻報道，2002 年中國腦卒中發(fā)生已是美國的212％，約為其2.3 倍。此外，近年來美國冠心病及腦卒中的死亡率逐年下降，2005 年較1950 年，前者降低211％，后者降低47％ ；但是我國腦卒中和冠心病死亡率均呈上升趨勢，2005 年較1985 年前者上升138％，后者上升54％.流行病學資料顯示，美國心臟病死亡率為腦卒中4.5 倍；中國腦卒中死亡率為冠心病的2.6 倍。研究結果還表明，美國腦卒中死亡率下降的幅度大于冠心病，中國的腦卒中死亡率上升幅度大于冠心病。由此可見，美國和中國心腦血管事件發(fā)生趨勢存在顯著差異。文獻報道，在高血壓控制完全一樣的情況下，中國人群腦卒中與心肌梗死比例為6:1；歐美國家為1:1。2008 年我國調查結果顯示，腦卒中發(fā)病率每年以8.7％ 速度增長。為什么我國高血壓、高血脂和高血糖患病率低于美國，但腦卒中患病率卻明顯高于美國？這是值得我們深思的問題，也是心腦血管病的中國現(xiàn)象。為什么會出現(xiàn)心腦血管病的中國現(xiàn)象呢？研究證實，我國人群HCY 水平平均在10 μmol/L 以上，而美國人群HCY 的水平低于10 μmol/L。我國學者研究發(fā)現(xiàn)，當高血壓人群的HCY水平得到控制后，心腦血管病特別是腦卒中患病率明顯降低。文獻報道，心腦血管風險度與HCY 水平呈正相關，HCY 水平越高，心腦血管風險越大。由此可見，心腦血管疾病的中國現(xiàn)象出現(xiàn)與高同型半胱氨酸血癥有關。 2 HCY 與高血壓及心腦血管病 中國高血壓防治指南2010 版明確指出，高HCY 血癥是新的危險因素。2006 年美國AHA 指出，HCY 的濃度高于10μmol/L，稱為高HCY 血癥。與西方國家膽固醇水平普遍偏高不同，我國人群中HCY 普遍增高。有人研究指出，觀察我國635 例正常老年人HCY 平均為11.6 μmol/L，高血壓患者組279 例，其HCY 平均水平達到13.7 μmol/L；腦卒中患者組HCY 平均水平為14.8 μmol/L；冠心病患者組HCY 水平平均為15.4 μmol/L。由此可見，如伴有其它心腦血管危險因素時，其HCY 血癥的水平會更高。此結論進一步提示，高HCY 是心腦血管危險因素。此外還有研究表明，高膽固醇、高HCY、高血糖、高尿酸和高血壓這五種心腦血管危險因素相對危險度分別為1.8、2.2、1.7、2.0、6.8。此結果提示，高HCY 心腦血管危險度僅次于高血壓，占第二位。我國學者對39 165 例高血壓和不同水平HCY 協(xié)同升高心腦血管事件風險的觀察研究，平均追蹤觀察6.2 年。結果顯示，HCY 水平小于10 μmol/L、在10 ～ 20 μmol/L 和大于20 μmol/L，心腦血管事件風險分別為1、2.2、3.7 ；而腦卒中死亡風險為1、3.9和5.7。這進一步說明，高HCY 血癥是心腦血管的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，HCY 水平與心腦血管事件風險成正相關。心腦血管病中國現(xiàn)象顯示，高HCY 可導致心腦血管病發(fā)生和發(fā)展，特別是高HCY 與高血壓及腦卒中關系更為密切。 對我國六大城市高血壓患者HCY 水平進行研究發(fā)現(xiàn)，男性患者HCY 增高者占91％，女性患者占63％，平均為75％.此結果提示，高血壓患者絕大多數(shù)并發(fā)高HCY，說明高血壓和高HCY 有密切關系。近年來，有學者提出一個全新的概念，原發(fā)性高血壓患者伴有血漿HCY 增高者，定義為H 型高血壓（H-type Hypertension）。文獻報道，H 型高血壓是心腦血管疾病極高的危險因素。此型高血壓的心腦血管風險升高28倍，明顯高于伴有吸煙和高膽固醇病史的高HCY 患者。 大量臨床資料顯示，HCY 水平與冠心病患者生存率密切相關。當HCY＜9.0 μmol/L 時， 其生存率為1 ；HCY 在9.0~14.9 μmol/L 時，其生存率為0.9 ；HCY 在15.0 ～ 19.9μmol/L 時，其生存率為0.8 ；HCY＞20.0 μmol/L 時，其生存率為0.65.此說明，HCY 水平對冠心病死亡率有著明顯的影響，高水平HCY 絕對影響冠心病患者生存率。我國學者研究結果更進一步證實此觀點，在研究HCY 水平與冠脈病變范圍關系的問題時，發(fā)現(xiàn)冠脈正常者血漿HCY 為（10.5±0.4）μmol/L，單支病變、雙支病變和三支病變血漿HCY 水平分別為（15.2±1.8 ）μmol/L、（17.4±2.0）μmol/L、（19.5±1.9）μmol/L。由此看出，HCY 水平影響冠心病患者病變的范圍，HCY 水平越高，冠脈病變的范圍越大。此外，阜外心血管病醫(yī)院報道1823 例初發(fā)腦卒中患者，追蹤觀察4.5 年。結果顯示，高HCY 患者心腦血管事件復發(fā)風險上升54％ ；高HCY 尚能顯著地升高初發(fā)腦卒中患者復發(fā)風險達74％，故認為高HCY血癥是腦卒中復發(fā)的獨立危險因素。高HCY 血癥不僅導致心臟及腦血管病變發(fā)生和發(fā)展，而且目前研究還證實，高HCY血癥對腎臟產生不良的影響。Hoore 等研究指出，HCY 是獨立于高血壓、糖尿病和腎功能不全之外影響蛋白排泄的因素。在研究正常蛋白尿的840 人中，追蹤觀察了六年，HCY19μmol/L 比9.1 μmol/L 的人微蛋白尿風險增加5 倍。有人還對比研究了正常人和慢性腎功能障礙患者HCY 水平的變化，指出慢性腎功能衰竭的患者HCY 的水平為24.4 μmol/L，而正常人HCY 水平為7.4 μmol/L。由此看出，腎功能不全與HCY 水平增高有密切的關系。 綜上所述，不難看出高HCY 血癥與心腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展有著密切關系。高HCY 血癥可促使腦、心、腎和血管等靶器官的損害，導致和促進心腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展。故國內外學者普遍認為，高HCY 血癥是心腦血管疾病的危險因素。由于大量的循證醫(yī)學已證實此觀點，故中國高血壓防治指南2010 版增加此項內容，確認高HCY 血癥為心腦血管危險因素。 3 HCY 致高血壓及損害心腦血管的機制 眾所周知，高HCY 血癥可損害心、腦、腎及血管，引起靶器官損害，甚至產生相關疾病，其作用機制一直是學術界關注的熱點問題。近年來國內外研究結果表明，其與氧化應激反應、血管平滑肌細胞增殖、機體凝血和纖溶之間平衡失調和動脈硬化有關。 文獻報道，機體HCY 水平增高可損害血管內皮細胞，導致一氧化氮水平下降，內皮素水平上升，其結果導致動脈血管壁彈性蛋白的水解增強，引起血管彈性及順應性下降。此外，高HCY 血癥還可引起動脈血管平滑細胞增殖，導致動脈血管壁增厚和血管彈性降低。由此還產生動脈血管舒張功能下降，最終導致動脈壁硬度增加，血管外周阻力增加，這也是引起高血壓原因之一，特別是老年人收縮期高血壓發(fā)生的重要機制。研究表明，75％ 的高血壓患者伴有高HCY 血癥。其原因與去甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）活性下降有關。有人研究指出，MTHFR 的C677T 位點有三個基因型；CT 雜合型（50.4％）、CC 純合型（24.8％）和TT 突變型。值得提出的是，TT 突變型可使MTHFR 活性下降，導致HCY 轉化率降低，最終引起HCY 的水平增高。為什么MTHFR 活性下降會導致HCY 轉化率降低呢？研究證實，這與機體葉酸代謝障礙有關。研究表明，食物中的蛋氨酸經過甲基化代謝，可產生HCY。在正常情況下，機體過多的HCY 可經過再甲基化，轉化為蛋氨酸，可降低機體內過多的HCY，不產生高HCY 血癥。但此過程必須有充足的甲基化四氫葉酸參與方能實現(xiàn)。當機體缺乏葉酸時，可影響HCY 的代謝，則產生高HCY 血癥。 4 高HCY 血癥的治療對策 我國高血壓控制率較低，其原因很多，特別是與致高血壓的危險因素沒有得到有效控制有關。我國高血壓并發(fā)高HCY 血癥的患者占75％。目前已知，高HCY 血癥與高血壓及心腦血管病發(fā)生和發(fā)展關系十分密切。因此，學術界十分重視抗高HCY 的治療。 目前我國75％ 高血壓患者伴有高HCY 血癥，已知葉酸可降低HCY 水平。因此，人們設想采用雙重因素干預措施治療H 型高血壓及防治心腦血管疾病。一方面應用降壓藥物控制血壓，另一方面應用葉酸改善高同型半胱氨酸血癥。 關于葉酸防治H 型高血壓及心腦血管疾病的效果問題一直被人們所關注。目前已有循證醫(yī)學證實，葉酸確實對其具有防治的效果。文獻報道，在我國林縣3318 例受試者，每日補充葉酸800 μg，觀察6 年，治療組腦血管病死亡率降低37％。還有人報道，執(zhí)行強化葉酸的美國和加拿大國家，在1999 ～2002 年，腦卒中死亡率每年分別下降2.9％ 和5.4％，但對照組未服用葉酸的國家英格蘭腦卒中死亡率無變化，此提示葉酸強化措施可降低HCY，使腦卒中死亡率下降。HOPE2 研究指出，葉酸治療組腦卒中發(fā)生相對風險較安慰劑組降低25％。法國最新研究結果表明，對2501 例補充葉酸的人隨訪4.7 年，結果降低HCY 治療組腦卒中相對危險較安慰劑組低43％。目前，我國上市國家一類新藥馬來酸依那普利葉酸片就是根據(jù)雙重干預思路開發(fā)的新藥，有針對性地治療H 型高血壓及防治心腦血管疾病。研究證實，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物依那普利與葉酸組合的固定配方片劑既能降血壓，又能降低HCY。此組合理論依據(jù)是高HCY 可使硫化氫酶活性增強，導致硫化氫的水平下降，促使血管緊張素轉換酶（ACE）活性增強，促使血管緊張素Ⅰ形成過多的血管緊張素Ⅱ，最終造成外周動脈血管收縮，血壓升高，心腦血管受損。這樣的患者應用ACEI 類藥物依那普利可阻斷ACE 的作用，減少血管緊張素Ⅱ的生成，使過度收縮的動脈血管得到了一定程度的舒張，引起血壓有一定程度降低。文獻報道，依那普利葉酸片治療H 型高血壓其臨床效果比單純應用依那普利降壓效果好，前者降壓有效率為65.1％，后者為45.8％。因此，不難看出HCY 與ACEI 有密切關系，其中硫化氫在中間起著重要作用。 目前認為，采用雙重干預措施治療H 型高血壓及防治心腦血管疾病有重要的臨床價值。我國在“十二五”期間已立項進一步重點研究此問題。 【瀏覽原文】心腦血管疾病新的危險因素——高同型半胱氨酸血癥.pdf 2013/6/19 16:28:56 |
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