近年來，肺癌患病率及病死率均明顯升高，成為威脅人類健康的主要?dú)⑹种?sup>[1]。如何提高肺癌的早期診斷率、選擇合適的治療方法、正確評(píng)估療效成為迫切需要解決的問題^[2]。肺癌的診斷、治療和影像學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)等多學(xué)科密切相關(guān)，已經(jīng)從單純的形態(tài)學(xué)研究發(fā)展為多學(xué)科聯(lián)合診治，這其中，PET-CT所代表的分子影像學(xué)技術(shù)具有不可代替的作用，因其能夠提供肺癌的多方位觀察視角，不僅可以通過腫瘤的形態(tài)學(xué)及功能學(xué)的變化，還可以通過組學(xué)的方法，從大量的影像圖像中提取特征性數(shù)據(jù)，從分子影像學(xué)的角度識(shí)別腫瘤組織的早期變化，從而對(duì)肺癌的診斷及治療響應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估^[3,4]。

一、影像組學(xué)的定義和意義

2012年Lambin等^[5]提出影像組學(xué)的概念，最初被譯為放射組學(xué)，并被逐步完善定義為：高通量地從CT、MRI、PET等影像中提取大量多維的定量影像特征，通過量化分析來提高診斷準(zhǔn)確性并進(jìn)行預(yù)測(cè)^[6]。其運(yùn)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有特征空間數(shù)據(jù)，即對(duì)大量的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)字化的定量高通量分析，從而綜合評(píng)價(jià)腫瘤的各種表型^[5,7]。其核心內(nèi)容包括：（1）標(biāo)準(zhǔn)化的圖像獲取及重建；（2）圖像分割及繪制；（3）圖像特征的提取和量化；（4）數(shù)據(jù)庫建立及共享；（5）個(gè)體數(shù)據(jù)的分析5個(gè)部分^[8,9]。影像組學(xué)的特征數(shù)目種類繁多，總體上可分為3類，即一階特征、二階特征及高階特征。一階特征主要是基于直方圖的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征描述，包括平均數(shù)、中位數(shù)、變異度等；以及腫瘤的形態(tài)特征，如腫瘤形狀、大小、體積、密度、邊緣毛刺等。二階特征也稱為紋理特征，其通過像素點(diǎn)及其鄰域的灰度分布來表現(xiàn)物體表面緩慢變化或周期性變化的組織排列屬性，與直方圖相比，紋理特征反映了腫瘤的空間分布的復(fù)雜性，紋理特征包括了灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix, GLCM）、灰度游程矩陣（grey level length matrix, GLRL）、附近灰度色調(diào)差矩陣（neighbourhood grey-tone difference matrix, NGTDM）等。高階特征則進(jìn)一步加入了過濾器，常用的有分型分析（fractal analysis）、小波（wavelets）等，可在不同維度上反映一個(gè)物體形狀的復(fù)雜度^[5,8,9,10]。

與腫瘤生物學(xué)的相關(guān)性是影像組學(xué)研究和發(fā)展的主要內(nèi)容，影像組學(xué)是對(duì)腫瘤的整體特征進(jìn)行分析，它反映的是整個(gè)腫瘤的生物學(xué)特性，不同的腫瘤或同一患者腫瘤的不同部位都存在異質(zhì)性，體現(xiàn)在腫瘤的表型、生理學(xué)和基因組學(xué)等多種水平^[11,12]。在過去的數(shù)十年里，隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的進(jìn)步、新的顯像劑以及自動(dòng)化分析方法的發(fā)展，影像組學(xué)可以提供一種非侵入性的方式，以整個(gè)腫瘤為研究對(duì)象，運(yùn)用影像組學(xué)的方法可自動(dòng)化、可重復(fù)性的提取更多的信息，提供豐富的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，獲取腫瘤內(nèi)部的整體信息，捕捉和定量化分析腫瘤之間以及腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，揭示腫瘤的生物學(xué)行為，從而在分子層面進(jìn)行定性和定量研究，用于腫瘤的診斷、分期、治療后檢測(cè)^[5,13]。

二、¹⁸F-脫氧葡萄糖（FDG）PET-CT在肺癌的診斷、治療中的作用

PET-CT是目前診斷肺癌先進(jìn)的、無創(chuàng)性的檢查方法之一，它實(shí)現(xiàn)了功能影像和形態(tài)影像學(xué)的同機(jī)融合，可'一站式'檢查全身各個(gè)器官的葡萄糖代謝情況，即'患者一次檢查，醫(yī)師可獲得全身信息'，從而早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，并在腫瘤的定性、分期、療效的監(jiān)測(cè)中起到良好的作用。¹⁸F-FDG是一種最常用的正電子顯像劑，它是葡萄糖類似物，由于大部分惡性腫瘤對(duì)葡萄糖消耗量明顯增加，因而腫瘤細(xì)胞對(duì)¹⁸F-FDG攝取增高。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value，SUV）是反映病灶對(duì)¹⁸F-FDG攝取程度的半定量指標(biāo)，即SUV值增高代表病灶部位葡萄糖的攝取增高，細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)能力旺盛^[14]，有惡性病變的可能。

PET-CT影像組學(xué)是通過對(duì)PET及CT圖像進(jìn)行高維特征性提取，例如SUV值、腫瘤代謝體積（metabolically active tumor volume，MTV）、總糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）、腫瘤形狀及定位、紋理結(jié)構(gòu)、與周圍組織之間的關(guān)系等，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，利用人工智能的方法挖掘腫瘤信息，并建立數(shù)據(jù)庫，從而輔助臨床決策。在肺癌化療的療效監(jiān)測(cè)中，PET-CT可通過SUV值、MTV等的變化，從細(xì)胞層面反映腫瘤葡萄糖代謝的變化，從而判斷療效，較形態(tài)學(xué)的變化更敏感，如病變部位SUV值依然增高，提示仍然有活性腫瘤組織存在^[15,16]。另外，有學(xué)者認(rèn)為從SUV值的動(dòng)態(tài)變化中，可以預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后。Hoekstra等^[17]對(duì)47例非小細(xì)胞肺癌患者在化療前后分別行¹⁸F-FDG PET-CT顯像，發(fā)現(xiàn)SUV值降低50%或更多則提示預(yù)后良好。

1．¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)對(duì)肺癌診斷的研究：

盡管目前診斷肺癌的方法很多，但對(duì)于孤立性肺結(jié)節(jié)的影像診斷仍然是個(gè)難題，傳統(tǒng)的PET-CT診斷主要依據(jù)影像醫(yī)師的主觀判斷，而運(yùn)用影像組學(xué)的方法是借助于數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法，高通量的從興趣區(qū)的影像數(shù)據(jù)中提取有特征性的空間數(shù)據(jù)，通過量化分析來提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性^[5,18]，通過大量的影像數(shù)據(jù)可以實(shí)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)不能達(dá)到的醫(yī)療數(shù)據(jù)整合。根據(jù)腫瘤的PET代謝信息、肺部薄層CT形態(tài)信息（腫瘤大小、位置、毛刺）、臨床信息（年齡、性別、吸煙史、惡性腫瘤史），建立數(shù)學(xué)模型，通過ROC曲線分析評(píng)估¹⁸F-FDG PET-CT對(duì)肺孤立性結(jié)節(jié)診斷的敏感度及特異度優(yōu)于傳統(tǒng)的PET二分法[病灶的最大SUV值（SUVmax）是否高于縱隔血池來鑒別良惡性]和閾值法（病灶的SUVmax是否大于2.5來鑒別良惡性）^[19]。PET圖像中，紋理特征分析可以量化分析示蹤劑在腫瘤內(nèi)部的空間分布，因肺癌組織內(nèi)部存在微血管分布、細(xì)胞增殖、壞死等生物學(xué)異質(zhì)性，因此PET圖像紋理特征分析可以很好地描述肺癌的組織學(xué)特點(diǎn)，并預(yù)測(cè)療效和存活率^[20]，Leijenaar等^[21]研究表明，SUV的離散化方式所產(chǎn)生的紋理特征及解釋方法起著至關(guān)重要的作用，因此分析腫瘤紋理的標(biāo)準(zhǔn)方法是十分重要的。Miwa等^[22]對(duì)54例懷疑為非小細(xì)胞肺癌的肺結(jié)節(jié)¹⁸F-FDG PET-CT圖像進(jìn)行紋理特征分析，發(fā)現(xiàn)瘤體的形態(tài)學(xué)和密度分型維數(shù)與SUVmax相結(jié)合可以提高肺癌的診斷準(zhǔn)確性。

CT提供的肺癌斷層影像信息（腫瘤的體積、密度、與周圍臟器的關(guān)系及結(jié)構(gòu)紋理描述）可對(duì)PET代謝信息形成互補(bǔ)作用，對(duì)肺癌的診療過程至關(guān)重要^[23]。在肺部良、惡性結(jié)節(jié)的鑒別中，Kamiya等^[24]通過對(duì)72例惡性和21例良性結(jié)節(jié)的密度直方圖的峰度和偏度分析，發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)具有更高的峰度和更低的偏度。Giesel等^[25]回顧性分析了148例腫瘤患者的1 022個(gè)淋巴結(jié)在PET-CT上的表現(xiàn)，使用容積CT組織直方圖分析淋巴結(jié)的CT值，并結(jié)合其SUVmax值，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的密度可以作為鑒別良惡性淋巴結(jié)的又一重要參數(shù)。

2．¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)在肺癌治療中的應(yīng)用：

準(zhǔn)確地分期和預(yù)測(cè)治療結(jié)果是癌癥治療的一項(xiàng)重要任務(wù)，對(duì)于制定和調(diào)整治療計(jì)劃具有重要價(jià)值，與傳統(tǒng)的影像學(xué)不同，影像組學(xué)是基于數(shù)據(jù)的分析，從大量的圖像中挖掘出圖像特征作為新的標(biāo)記物，從而指導(dǎo)臨床決策。盡管目前肺癌診斷和治療的最新進(jìn)展很多，然而大部分晚期肺癌患者療效不佳，患者對(duì)同一治療方案往往表現(xiàn)出不同的反應(yīng)^[26]。當(dāng)前的應(yīng)用仍然是基于醫(yī)師的主觀或半定量評(píng)估，通過SUVmax值的變化來觀察治療反應(yīng)。¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)已經(jīng)成功地應(yīng)用于肺癌的分期和療效評(píng)價(jià)，并指導(dǎo)個(gè)性化治療。de Geus-Oei等^[27]研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax值評(píng)估非小細(xì)胞肺癌化療療效的特異度為64%~100%，變異性較大，存在不足。SUVmax值是單點(diǎn)估計(jì)，忽略了FDG攝取分布的變化，無法評(píng)估腫瘤總體的代謝情況，由于惡性腫瘤的異質(zhì)性，因此FDG的分布和攝取程度同樣重要^[21]。為此，影像組學(xué)利用計(jì)算機(jī)大量提取圖像特征、捕捉額外的信息（SUV值、臨床特性、基因表達(dá)等），將能更好地反映腫瘤的異質(zhì)性，為制定和調(diào)整治療方案提供更加準(zhǔn)確的參考。在治療過程中，可通過多次影像學(xué)檢查，追蹤圖像特征的變化，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的變化。最新的研究表明，新的PET-CT考慮了腫瘤的空間信息，如腫瘤代謝體積（MTV）、糖酵解總量（TLG）、SUV直方圖寬度、紋理特征等因素，比傳統(tǒng)的SUVmax值變化在臨床預(yù)測(cè)腫瘤的療效更具有應(yīng)用價(jià)值^[23,28,29]。

在肺癌的療效檢測(cè)中，腫瘤體積的變化和密度變異度是兩個(gè)重要的參數(shù)，最新的PET-CT一體機(jī)中的薄層CT因?yàn)橛凶銐虻目臻g分辨率，利用影像組學(xué)的方法可以更精確地測(cè)量腫瘤的體積和密度的變化，進(jìn)而作出療效判斷^[6,30]。

3．¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)對(duì)肺癌預(yù)后的判斷：

傳統(tǒng)的TNM分期不能準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，研究者發(fā)現(xiàn)可以基于PET-CT影像組學(xué)數(shù)據(jù)分析，提取高維圖像特征建立肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素分層^[31]。PET圖像上紋理特征可以描述腫瘤組織，預(yù)測(cè)存活率。Coroller等^[32]通過肺腺癌CT的圖像研究，發(fā)現(xiàn)了35個(gè)影像組學(xué)特征有預(yù)測(cè)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力，12個(gè)特征可以預(yù)測(cè)生存率。Huang等^[33]利用影像組學(xué)方法研究了282例早期（ⅠA~ⅡB）非小細(xì)胞肺癌患者的無病生存率，并和傳統(tǒng)的臨床-病理分期相比較后發(fā)現(xiàn)前者做得更好，如將影像組學(xué)方法和傳統(tǒng)的分期相結(jié)合，將使肺癌的生存率評(píng)估提升至新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式。

4．¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)對(duì)基因型的預(yù)測(cè)：

影像組學(xué)可反映肺癌的基因驅(qū)動(dòng)的表型，二者之間有著密切的關(guān)聯(lián)，Yoon等^[34]分析了539例肺腺癌的影像特征，分析了腫瘤大小、位置、體積、密度、SUV值等，以及基于像素的紋理特征與基因表達(dá)模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些影像特征在ALK基因陽性和ROS/RET融合基因陽性組有顯著差別。研究者還發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)可預(yù)測(cè)肺癌EGFR突變基因突變，Liu等^[35]研究發(fā)現(xiàn)周圍型肺腺癌可通過影像組學(xué)的方法捕捉有關(guān)腫瘤表型的相關(guān)信息，通過建立模型可以預(yù)測(cè)亞洲人群肺腺癌的EGFR突變，可以將僅由臨床特征預(yù)測(cè)突變得到的ROC下面積由0.66提高到0.71。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)肺癌的靶向治療具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

三、展望

影像組學(xué)是一個(gè)新興的交叉性學(xué)科，其應(yīng)用領(lǐng)域不僅局限于上述幾個(gè)方面，目前認(rèn)為¹⁸F-FDG PET-CT影像組學(xué)用于肺癌的療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷具有較高的可測(cè)信度和穩(wěn)定性^[36]，大多數(shù)的影像組學(xué)研究都是首先提取了大量的圖像特征，然后再選擇最突出的和具有特征性的數(shù)據(jù)對(duì)組織特性進(jìn)行判斷^[37,38]，通過挖掘特征性數(shù)據(jù)捕捉肺癌治療過程中的生理過程。影像組學(xué)在PET-CT領(lǐng)域仍處于起步階段，未來的機(jī)會(huì)很多，現(xiàn)今最大的挑戰(zhàn)是重復(fù)性、數(shù)據(jù)共享和標(biāo)準(zhǔn)^[39]，還需要更多醫(yī)師、信息科學(xué)家等研究者密切配合。隨著腫瘤影像組學(xué)在PET-CT領(lǐng)域研究的不斷深入，必將對(duì)肺癌的診斷、分期、療效檢測(cè)和預(yù)后判斷產(chǎn)生巨大的影響，為肺癌的準(zhǔn)確診斷、個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療提供決策依據(jù)。