在我國，將近七成的肺癌患者確診時已是晚期，這部分患者最迫切的需求就是延長生存期。在這個背景下，免疫治療成為了很多肺癌患者都想抓住的希望，成為了大家關(guān)注的熱點(diǎn)。這其中不乏很多對于免疫治療錯誤認(rèn)知，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的李峻嶺教授，以“免疫治療”為主題和我們聊聊，回復(fù)六個患者最關(guān)注的問題。

問1：免疫治療現(xiàn)在很受關(guān)注，不僅是學(xué)界，非常多的患者也很關(guān)注免疫治療。請李教授客觀地評價一下免疫治療在目前肺癌治療領(lǐng)域的地位、作用以及未來的意義。

李峻嶺：免疫治療改變了肺癌治療的現(xiàn)狀。對于晚期非小細(xì)胞肺癌，免疫治療將患者的5年生存率從5%左右提高到了16%。與傳統(tǒng)療法相比，免疫治療最大的優(yōu)勢之一，就是療效的持久性，且其總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。

但并不是說PD-1抑制劑就毫無風(fēng)險。大約5%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)，包括免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎，此外部分病友會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。 抗癌管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶發(fā)致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，也要時刻牢記風(fēng)險，一定要在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。

化療與免疫治療相比，有好的一面當(dāng)然也有不好的一面，比如它對人的免疫功能有可能會有損傷。所以目前更多的是主張化療和免疫治療聯(lián)合，因?yàn)镻D-1這類的免疫治療能夠提升化療對免疫的正作用，減少化療對免疫的副作用。

問2：目前我們知道PD-L1的表達(dá)可以作為免疫治療的參考，還有沒有一些生物標(biāo)記物可能可以給患者作為參考，這類標(biāo)志物能不能只用血液檢測供醫(yī)生做治療決策？

李峻嶺：腫瘤突變負(fù)荷（TMB）也是免疫治療的生物標(biāo)志物，且目前已經(jīng)被NCCN治療指南推薦，TMB越高的患者，使用PD-1抑制劑的療效越好。但是TMB檢測也有它的局限性，包括時間、費(fèi)用、國內(nèi)沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)等等各種問題。

對于TMB檢測來說，目前依然以組織病理切片的基因檢測，準(zhǔn)確度最高，是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然它也不是100%完美，比如還有異質(zhì)性、不同平臺不同結(jié)果等等的問題。但是，常常能遇到患者無法取得足夠的組織，或者組織標(biāo)本年代久遠(yuǎn)，這類情況下，也可以考慮用血液標(biāo)本代替。

具體到肺癌的治療選擇上，腫瘤突變負(fù)荷高的話用O藥的效果會好一些。現(xiàn)在也有耐藥適用的，比如患者PD-L1是陰性的、但是TMB是大于等于10，這個時候可能O藥和伊匹木單抗的聯(lián)合效果比較好。

問3：根據(jù)目前的數(shù)據(jù)顯示，免疫治療大概只對20%的肺癌患者起作用，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療可以擴(kuò)大免疫治療的適用人群，除了聯(lián)合化療外，還可以聯(lián)合其他的手段嗎？效果怎么樣？

李峻嶺：在肺癌治療中，PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約在20%，為了進(jìn)一步提高有效率，聯(lián)合治療是大趨勢。目前，免疫抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于一線治療，除了化療之外，其他主流的聯(lián)合方式有如下幾種：

1、聯(lián)合另一個免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)正式批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤以及腎細(xì)胞癌，對于PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體的研究，目前也在TMB≥10 mut/Mb的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者中取得了較好結(jié)果，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，O藥+伊匹木單抗組要比化療組患者的PFS獲益更多。

2、聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，是局部治療和全身治療的結(jié)合，也是未來的研究方向。放療聯(lián)合免疫的臨床數(shù)據(jù)較少，PACIFIC研究將免疫治療應(yīng)用于III期非小細(xì)胞肺癌患者，同步放化療后給予Durvalumab治療給患者帶來獲益。 抗癌管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。但我們面臨的挑戰(zhàn)是，如何避免放療聯(lián)合免疫導(dǎo)致毒性的增加。放療與免疫的組合需要平衡放療劑量、持續(xù)時間和治療順序等因素，這些問題的答案尚不清楚。有許多試驗(yàn)正在進(jìn)行中，研究結(jié)果還需要等待。

3、聯(lián)合靶向藥：目前研究數(shù)據(jù)，無論是初治還是經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌ALK陽性患者，TKI抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對比單藥TKI抑制劑的療效結(jié)果都不是很理想，所以后續(xù)也需要更多研究探索。

問4：從目前的臨床治療上看，免疫治療耐藥的中位時間大概是多久？因?yàn)槊庖咧委煹某志眯?，如何判斷是否耐藥?/strong>

李峻嶺：我經(jīng)常強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，患者的主觀感受是非常重要的。比方患者打了免疫針，起效偏慢，甚至有時候會出現(xiàn)腫瘤不縮小，可能還會有一點(diǎn)點(diǎn)長大。如果按照實(shí)體瘤的RECIST評判標(biāo)準(zhǔn)，我們可能會判定它為進(jìn)展，但是按照iRECIST標(biāo)準(zhǔn)，要過一段時間才會確認(rèn)到底是不是進(jìn)展。

在這個過程中，有一點(diǎn)非常重要，那就是患者的個人狀況是非常重要的。如果患者的狀況非常好，但腫瘤在慢慢長大，可以不用去管它，還要繼續(xù)用藥，因?yàn)槊庖咧委煯吘蛊鹦?，甚至還有一部分患者是有假性進(jìn)展的表現(xiàn)。

但是有一種患者可能要小心，如果患者M(jìn)DM2比較高，或者他原來是EGFR敏感突變的，有可能會出現(xiàn)超進(jìn)展，這樣的患者可能要盡量避免使用免疫治療的藥物。

問5：對于驅(qū)動基因陽性的患者，靶向藥物耐藥后，是否有可能使用免疫治療，對這類患者來說，有哪些風(fēng)險和可能性？

李峻嶺：研究發(fā)現(xiàn)，對免疫治療可能會有效的EGFR敏感突變?nèi)巳憾际怯盟幹竽退幍娜巳?。臨床數(shù)據(jù)顯示，EGFR敏感突變患者PD-L1表達(dá)呈陽性的，也就是適合做免疫治療的人群可能不到10%，所以我想還是要謹(jǐn)慎。 抗癌管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。如果確實(shí)檢測的指標(biāo)適合做免疫治療，而且對于現(xiàn)有的靶向治療又是耐藥、敏感的，可以在非常謹(jǐn)慎的情況下小心地嘗試。

現(xiàn)實(shí)情況下，靶向藥耐藥之后，可選的治療方案也確實(shí)不多，一旦化療無效或者耐藥，后續(xù)幾乎無藥可用，要不要使用需要醫(yī)生根據(jù)患者身體狀況等各方面因素綜合考慮分析。

問6：小細(xì)胞肺癌患者的治療手段一直有限，今年好不容易有些研究數(shù)據(jù)表明免疫治療可能適用于小細(xì)胞肺癌患者，免疫治療在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，給患者帶來的最好的消息是什么？

李峻嶺：關(guān)于小細(xì)胞肺癌一線治療，阿特珠單抗聯(lián)合化療比單純化療的無進(jìn)展生存期有明顯改善。再就是O藥和伊匹木單抗的聯(lián)合，我認(rèn)為一些患者也是可以從中獲益的。小細(xì)胞肺癌常規(guī)治療失敗或者是在比較早期的階段是可以聯(lián)合免疫治療進(jìn)行治療的，而且效果比較好。

專家寄語：

李峻嶺：晚期肺癌是不可治愈的，目前治療的目的有兩個：一是提高患者生活質(zhì)量，二是延長患者生存時間。晚期肺癌的治療理念應(yīng)當(dāng)是疾病的控制，而不是消滅、治愈疾病。如果是抱著控制疾病的想法，心態(tài)就會好很多。

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