各種脫鹵反應(yīng)在環(huán)境保護(hù)[1,2]、生物化學(xué)[3,4]和有機(jī)合成[5,6]等方面有重要應(yīng)用,  特別是通過選擇性脫鹵反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)C—H鍵的形成在有機(jī)合成中越來越受到化學(xué)家們的重視.  在倡導(dǎo)綠色化學(xué)的今天,  許多溫和而實(shí)用性強(qiáng)的脫鹵反應(yīng)也不斷涌現(xiàn).  因此,  本文按底物的不同, 綜述了近年來通過脫鹵反應(yīng)形成C—H鍵的研究進(jìn)展.

對(duì)Csp3-X 型底物的脫鹵反應(yīng), 傳統(tǒng)上是由LiAlH4,Bu3SnH等作為還原劑脫鹵而形成C—H鍵的[7]. 為了尋找化學(xué)選擇性高的脫鹵反應(yīng),  人們一直在進(jìn)行新探索. 例如, Yan 課題組[8]發(fā)現(xiàn)Al-Hg可促進(jìn)α-鹵代-β-羥基羰基化合物(如底物1)的脫鹵反應(yīng)(Eq. 1), 其反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)單實(shí)用,  產(chǎn)率高,  對(duì)其他官能團(tuán)和原來的手性無影響,  可在藥物和天然產(chǎn)物的合成中進(jìn)行應(yīng)用.

利用金屬催化進(jìn)行的Csp3-X 型底物脫鹵反應(yīng)[9], 也是人們感興趣的課題之一.  例如,  唐勇課題組[10]曾發(fā)現(xiàn)一種新的金屬催化劑2, 能非常有效地催化α-鹵代羰基化合物的脫鹵反應(yīng),  由底物3生成產(chǎn)物4的產(chǎn)率可高達(dá)99% (Eq. 2). 該金屬催化劑不僅反應(yīng)效果非常好,  而且對(duì)α-鹵代羰基化合物的脫鹵反應(yīng)有著很好的專一性, 有利于其在有機(jī)合成中的應(yīng)用.

        為了脫鹵反應(yīng)的專一性,  可利用酶進(jìn)行生物催化還原脫鹵,  如細(xì)胞色素P450cam 可對(duì)鹵代烷進(jìn)行非生理性還原脫鹵反應(yīng)[11].  然而,  在綠色化學(xué)潮流中,  更具有實(shí)用價(jià)值的是日益重要的光化學(xué)反應(yīng)[12],  這使得Csp3-X型底物的光催化脫鹵越來越受到重視.  例如,  利用10-甲基-9,10-二氫吖啶為氫源,  以金屬釕化合物[Ru(bpy)3]2＋為光催化劑,  在可見光波長(zhǎng)為λ＝450 nm、室溫(298 K)的條件下,  底物3亦可順利得到產(chǎn)物4 (Eq. 3)[13].

近年來發(fā)光二極管(LED)技術(shù)的發(fā)展,  使可見光波長(zhǎng)在化學(xué)反應(yīng)中的應(yīng)用更加方便.  例如, Reiser 課題組[14]開發(fā)了Ru(bpy)3Cl2/1,5-二甲氧基萘(DMN)/抗壞血酸反應(yīng)體系應(yīng)用于α-溴代酮的脫鹵反應(yīng).  值得注意的是, 該方法對(duì)同時(shí)含有兩個(gè)鹵素的底物(如化合物5), 只脫去一個(gè)鹵原子,  有很高的化學(xué)選擇性(Eq. 4).

        如果采用黃色曙紅(eosin Y)/Hantzsch 酯(化合物6)/N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)的反應(yīng)體系,  也可在無金屬催化的情況下進(jìn)行α-鹵代羰基化合物(如底物7)的脫鹵反應(yīng)(Eq. 5)[15].

與金屬釕催化劑體系相比,  上述的新型有機(jī)催化反應(yīng)體系具有價(jià)廉的優(yōu)勢(shì), 而且降低了毒性、有利于環(huán)保, 從而更便于太陽光在有機(jī)合成中的潛在應(yīng)用[15].  同時(shí),這種反應(yīng)體系也適用于微反應(yīng)器,  而且反應(yīng)更快(Eq. 6),因而其有望在流體化學(xué)與光催化領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用[16]. 

由Hantzsch酯6/DIPEA 組成的反應(yīng)體系具有較好的選擇性, 不僅表現(xiàn)在僅對(duì)Csp3-X型底物進(jìn)行脫鹵反應(yīng)而不涉及Csp2-X型底物(如芳基鹵, Eqs. 4～6), 而且不影響其他官能團(tuán)和底物的立體構(gòu)型.  例如,  對(duì)于芐鹵型底物8 在Hantzsch酯6 和DIPEA存在的情況下,  以Ru(bpy)3Cl2 為催化劑,  能高化學(xué)選擇性地進(jìn)行脫鹵反應(yīng),  不僅產(chǎn)率高、條件溫和,  而且脫鹵產(chǎn)物保持了底物的立體構(gòu)型(Eq. 7)[17].

        相比之下, 國(guó)內(nèi)科學(xué)家對(duì)Csp3-X型有機(jī)物光化學(xué)脫鹵反應(yīng)的研究報(bào)道較少.  最近,  馬軍課題組[18]考察了氯乙酸在亞硫酸鹽/紫外光照射下發(fā)生的脫鹵反應(yīng),  并進(jìn)行動(dòng)力學(xué)理論研究,  發(fā)現(xiàn)脫鹵反應(yīng)受亞硫酸鹽濃度與pH值的影響,  且pH值增大到6.0～8.7時(shí)效果最好. 

        芐鹵型底物是Csp3-X 型底物中脫鹵反應(yīng)的研究重點(diǎn), 除上述的光催化脫鹵之外[15～17], 過量鎂作用下的快速真空熱解也能實(shí)現(xiàn)脫鹵[19].  但是,  它們的脫鹵反應(yīng), 通常是通過催化氫化反應(yīng)完成的[7].  然而,  催化氫化中芳基鹵、硝基也易于被還原,  使其化學(xué)選擇性受到影響, 故只有在催化劑能多次循環(huán)時(shí)具有較大的價(jià)值.  因此,紀(jì)紅兵課題組[20]開發(fā)了聚脲(PU)負(fù)載的納米鈀催化劑Pd-PU, 其可高效催化芐氯的脫鹵反應(yīng),  催化劑循環(huán)利用3次不影響催化性能(Eq. 8).

2.1  芳基鹵底物的脫鹵反應(yīng)

2.1.1  金屬催化氫化脫鹵

芳基鹵(包括鹵代芳雜環(huán))是Csp2-X型底物中最常見的,  而且通常是以分子氫為氫源,  通過催化氫化進(jìn)行脫鹵反應(yīng)[7].  所用的催化劑,  可以是金屬鉑(Eq. 9)[21]等, 但更常見的是金屬鈀及其化合物[22].  例如,  最近Wong課題組[23]PdCl2(PPh3)2為催化劑,  報(bào)道了吡唑雜環(huán)鹵代物脫鹵反應(yīng)(Eq. 10). 

由于需要脫去鹵化氫,  因此反應(yīng)體系通常需要一定的堿性物種,  如t-BuOK[23], Et3N (Eq. 11)[24], NaOAc (Eq. 12)[25]等.  一般情況下,  芳香環(huán)上相連的醛基不會(huì)同時(shí)被還原,  但是控制適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件,  實(shí)現(xiàn)脫鹵反應(yīng)與醛基還原反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行也是可能的,  特別是芳基鹵底物為芳雜環(huán)時(shí)這種選擇性反應(yīng)意義重大[25]. 

對(duì)于催化氫化脫鹵反應(yīng),  其能否方便地應(yīng)用于有機(jī)合成的關(guān)鍵,  是催化劑的催化效率與循環(huán)使用性能.  例如, 前述的負(fù)載型催化劑Pd-PU不僅催化效果好, 而且對(duì)某些鹵代硝基苯可以同時(shí)還原(Eq. 13)[20].

如果使用羥基磷灰石(HAP)負(fù)載的納米鈀催化體系Pd-HAP, 芳基鹵可以在水相中發(fā)生脫鹵反應(yīng),  實(shí)現(xiàn)溶劑的綠色化(Eq. 14)[26].

如果先將羥基磷灰石包裹γ-Fe2O3后再負(fù)載納米鈀, 雖然不利于水相反應(yīng),  但可利用外磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)脫鹵反應(yīng)催化劑Pd-HAP-γ-Fe2O3的回收, 從而更利于異相催化劑的循環(huán)利用,  也有利于環(huán)保(Eq. 15)[27].

2.1.2  鈀催化下其他氫源的脫鹵反應(yīng)

盡管各種催化氫化有很多優(yōu)點(diǎn),  但鑒于分子氫使用中的危險(xiǎn)性等原因,  人們也在一直努力開發(fā)以其他物質(zhì)為氫源的金屬催化脫鹵反應(yīng).  例如, Lee 課題組[29]報(bào)道的鈀催化芳基鹵的脫鹵反應(yīng)中,  環(huán)己醇等醇類化合物既是溶劑也是氫源(Eq. 17).

張洪彬課題組[30]則報(bào)道了以正丁醇為氫源和溶劑的催化脫鹵反應(yīng)體系,  其適用于系列多官能化的芳基鹵化物(如化合物9)的高效脫鹵(產(chǎn)率通常在90%以上), 而且不影響底物中的其他官能團(tuán)(Eq. 18).

如果使用氮雜卡賓復(fù)合(NHC)的鈀催化劑,  使用醇類為氫源的脫鹵反應(yīng)也可以在室溫下進(jìn)行,  而且反應(yīng)時(shí)間很短(Eq. 19)[31].  需要指出的是,  如果該催化脫鹵反應(yīng)在微波(MW)下進(jìn)行, 反應(yīng)時(shí)間可以從1 h進(jìn)一步縮短為2 min (Eq. 20)[32].

如果使用聚苯乙烯-聚乙二醇樹脂負(fù)載的納米鈀催化體系Pd-PS-PEG, 脫鹵反應(yīng)可在甲酸銨和異丙醇的水溶液中進(jìn)行,  不僅溶劑符合環(huán)保要求,  而且催化劑可高效地循環(huán)使用(Eq. 21)[33].  最近,  伊朗科學(xué)家發(fā)現(xiàn)使用Pt/Pd/Fe三種金屬?gòu)?fù)合的納米催化體系進(jìn)行的脫鹵反應(yīng),  亦能以異丙醇為氫源在甲酸銨水溶液中進(jìn)行[34]. 

與醇類化合物類似,  常見的溶劑N,N-二甲基甲酰胺也是脫鹵反應(yīng)中的一種新氫源[36].  事實(shí)上,  甲酸及其系列衍生物都可作為鈀催化脫鹵反應(yīng)的氫源.  例如,孫宏建等[37]開發(fā)了甲酸鈉/N,N-二甲基乙酰胺體系, Stepnicka等[38]則開發(fā)了HCOOH/Et3N體系,  甚至Pd/C催化下的HCOOH/三乙醇胺(TEA)體系也能適用于五元芳雜環(huán)的脫鹵反應(yīng)(Eq. 23)[39]. 

NaBH4是常見的還原劑, 也可作為鈀催化脫鹵反應(yīng)的氫源.  例如, Chelucci課題組[40]最近報(bào)道了Pd(OAc)2/ PPh3/N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)體系下五元多雜原子芳基鹵化合物的脫鹵反應(yīng),  其不僅具有很高的化學(xué)選擇性,  而且具有很高的區(qū)域選擇性(Eq. 24). 當(dāng)然,  六元含氮芳雜環(huán)的脫鹵反應(yīng),  亦可在鈀催化下以NaBH4為氫源進(jìn)行[41]. 

除硼的氫化物外,  硅的氫化物也可作為鈀催化脫鹵反應(yīng)的氫源.  例如, Iranpoor 課題組[42]開發(fā)了以硅烷Et3SiH為氫源的鈀催化脫鹵反應(yīng),  由于反應(yīng)中使用了咪唑鎓鹽亞磷酸離子液體,  其既作為溶劑又作為鈀催化劑配體,  有利于催化劑的便捷分離與回收利用.

2.1.3  其他條件下芳基鹵脫鹵反應(yīng)

最近, Enthaler課題組[44]也報(bào)道了以t-BuMgCl作為氫源的脫鹵方法,  但采用的是鎳催化體系.  不僅如此, 該鎳催化體系也可以i-PrZnBr為氫源對(duì)芳基鹵進(jìn)行脫鹵反應(yīng)(Eq. 26), 該方法亦具有產(chǎn)率高、化學(xué)選擇性好等優(yōu)點(diǎn). 

同樣地,  徐萍等[47]最近報(bào)道了一種銅催化的脫鹵方法,  并且在該銅催化劑作用下可發(fā)生串聯(lián)反應(yīng),  一步形成3個(gè)新的化學(xué)鍵(Eq. 27).  

2.2  烯基鹵底物的脫鹵反應(yīng)

        在Csp2-X型底物的脫鹵反應(yīng)研究中,  涉及烯基鹵底物的報(bào)道相對(duì)較少,  遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于對(duì)芳基鹵的研究,  而且相對(duì)集中于α,β-不飽和羰基化合物底物的脫鹵反應(yīng)研究. 其中,  較常見的是α(β)-鹵代的烯酮類化合物.

        雖然在個(gè)別α(β)-鹵代烯酮可以通過取代反應(yīng)等方式脫去鹵素[53～55],  但較常見的方法仍以還原反應(yīng)為主. 例如,  與芳基鹵的底物類似,  可用鈀催化劑/NaBH4體系進(jìn)行脫鹵反應(yīng), Iyengar課題組[56]用該手段最終合成了抗生素10(Scheme 1).

當(dāng)α-鹵代的烯酮中鹵素為碘時(shí), 在催化劑偶氮二異丁氰(AIBN)存在下使用Bu3SnH進(jìn)行脫鹵反應(yīng)有較好的效果(Eq. 29)[60].  值得注意的是,  該反應(yīng)對(duì)底物的立體構(gòu)型沒有影響(Eq. 30)[61],  因此有利于其應(yīng)用于天然產(chǎn)物的不對(duì)稱合成.

最近,  汪朝陽課題組[65]發(fā)現(xiàn),  系列具有多官能團(tuán)的α-鹵代-α,β-不飽和內(nèi)酯可以在5 mol% Pd(PPh3)4催化下發(fā)生脫鹵反應(yīng)(Eq. 33). 詳細(xì)的機(jī)理研究表明, DIPEA在反應(yīng)中既起堿的作用,  也是氫源.  更為重要的是,  當(dāng)苯環(huán)上具有鹵素取代(R＝X)時(shí),  該脫鹵反應(yīng)也能選擇性進(jìn)行.  因此,  該條件簡(jiǎn)潔、操作方便、產(chǎn)率高的脫鹵反應(yīng)有利于促進(jìn)多官能團(tuán)α(β)-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物在有機(jī)合成中作為合成子的應(yīng)用.

各種Csp3-X型和Csp2-X型鹵代化合物脫鹵形成C—H鍵反應(yīng)的研究,  取得長(zhǎng)足的進(jìn)展, 特別是在有機(jī)合成方面越來越受到關(guān)注.  但是,  為了使脫鹵反應(yīng)作為一種可廣泛應(yīng)用的合成方法在各種功能分子與天然產(chǎn)物的合成中得到進(jìn)一步的重視,  用簡(jiǎn)潔的反應(yīng)體系(如催化還原中實(shí)現(xiàn)氫源與堿性物質(zhì)的一體化、催化劑的簡(jiǎn)單化)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜多官能團(tuán)底物的高選擇性脫鹵,  仍然是一個(gè)值得探索的挑戰(zhàn)性課題.

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