近年來(lái)，If 通道的發(fā)現(xiàn)與深入研究是基礎(chǔ)心臟電生理領(lǐng)域最矚目的進(jìn)展，這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)是以1999 年發(fā)現(xiàn)If 通道的亞單位HCN 通道為標(biāo)志，隨后十幾年中，該學(xué)術(shù)領(lǐng)域出現(xiàn)了顛覆性進(jìn)展。

一. 心臟電活動(dòng)起源的經(jīng)典認(rèn)識(shí)

每位心電學(xué)入門(mén)者都熟悉心臟電活動(dòng)起源的幾個(gè)基本概念。

1. 心臟的自律性組織

心臟組織分成有自律性和無(wú)自律性?xún)煞N。具有自律性的心臟組織和細(xì)胞是在一次動(dòng)作電位結(jié)束進(jìn)入靜息膜電位后，其不會(huì)停滯在復(fù)極后的靜息膜電位水平，而是在舒張期4 相將緩慢發(fā)生自動(dòng)化除極，使靜息膜電位的水平逐漸升高并最終達(dá)到下一次除極的閾電位，進(jìn)而引起一次新的0 相除極（圖1），該現(xiàn)象又稱(chēng)為舒張期4 相自動(dòng)化除極。

圖1 竇房結(jié)細(xì)胞與心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位4 相的比較

圖2 竇房結(jié)細(xì)胞與浦氏纖維細(xì)胞自律性的比較

2. 自律性的高低差別大

心臟的自律性組織能自動(dòng)產(chǎn)生有節(jié)律的心電活動(dòng)。而心臟的特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)：竇房結(jié)、結(jié)間束、房室結(jié)、希氏束、浦氏纖維等不同部位的組織細(xì)胞都具有自律性，而竇房結(jié)之外的其他心肌組織的每次自律性活動(dòng)最終將表現(xiàn)為心電圖的各種早搏或逸搏。而部位不同的心肌組織自律性高低差別很大，其中竇房結(jié)的自律性最高，稱(chēng)為心臟的一級(jí)起搏點(diǎn)，房室結(jié)及浦氏纖維等其他組織的自律性次之，稱(chēng)為心臟的二級(jí)或三級(jí)起搏點(diǎn)，屬于異位起搏點(diǎn)（圖2）。

3. 決定自律性高低的三大因素

從心臟電生理的基本概念出發(fā)，有三大因素決定心肌細(xì)胞自律性的高低：

① 最大的舒張期電位，最圖3 心肌細(xì)胞自律性的三大決定因素大舒張期電位的負(fù)值愈大，自律性越低，圖2 中浦氏纖維細(xì)胞的自律性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于竇房結(jié)細(xì)胞；

② 自動(dòng)化除極的速率（又稱(chēng)斜率）是指最大舒張期電位逐漸到達(dá)除極閾電位的時(shí)間，斜率越低自律性也低。圖3 中標(biāo)有A、B、C 的三條線(xiàn)代表三種不同的斜率，與中間的實(shí)線(xiàn)（B 線(xiàn)）相比，A、C 兩條虛線(xiàn)的斜率前者大，后者?。恍甭试酱?，自律性越高；

③ 引起再次除極的閾電位：閾值的負(fù)值越大自律性越高（圖3）。

二. If 通道的結(jié)構(gòu)

對(duì)心臟自律性組織，如竇房結(jié)細(xì)胞的4 相自動(dòng)化除極的認(rèn)識(shí)已有很長(zhǎng)時(shí)間，但因技術(shù)限制，一直未能真正揭開(kāi)起搏的離子通道及起搏電流的真面目，使舒張期4 相自動(dòng)化除極的本質(zhì)與機(jī)制一直不完全清楚。直至1998~1999 年才逐漸發(fā)現(xiàn)并證實(shí)心肌細(xì)胞膜上的起搏I(xiàn)f 通道。心肌細(xì)胞膜上If 通道的認(rèn)識(shí)與發(fā)現(xiàn)，得益于神經(jīng)元的研究。因神經(jīng)細(xì)胞具有更頻繁的自發(fā)性電活動(dòng)，而這種電活動(dòng)與竇房結(jié)細(xì)胞的電活動(dòng)十分相像。1999 年，在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了CNG 通道后，又在神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞先后發(fā)現(xiàn)了超極化激活的陽(yáng)離子通道Hyperpolarization-activatedcation channel，HAC）或稱(chēng)超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道（Hyperpolarization-activatedcyclic-nucleotide-gated cation Channel，HCN）家族。這是最終組成竇房結(jié)If 通道的亞單位。

If 通道最初發(fā)現(xiàn)與確定時(shí)，其與此前發(fā)現(xiàn)的心肌細(xì)胞膜上的離子通道（Na+、K+、Ca2+、Cl-）全然不同，其允許通過(guò)的離子并非有選擇性，而且是在非生理性的超極化狀態(tài)下能得到最充分激活，故命名時(shí)稱(chēng)其為有趣（Funny）電流（Current）或稱(chēng)有趣通道（Funnychannel），簡(jiǎn)稱(chēng)If 通道。

1. HCN

If 通道是一個(gè)由四聚體組成的孔道（圖4），每個(gè)聚體即為一個(gè)HCN，又是組成If 通道的亞單位。

截止目前，已發(fā)現(xiàn)4 種類(lèi)型的HCN, 分別是HCN1、HCN2、HCN3 和HCN4， 而HCN1、HCN2 和HCN4 在心臟表達(dá)豐富，原位雜交的分析結(jié)果表明，HCN 在竇房結(jié)的表達(dá)依次為HCN4、HCN2、HCN1。

在4 個(gè)α 亞單位（HCN）構(gòu)成If 通道時(shí)，亞單位可以是同類(lèi)HCN，稱(chēng)為同源四聚體，也可以是不同類(lèi)的HCN，稱(chēng)為異源四聚體（圖4）。

人體心臟的If 通道是由HCN2 和HCN4 兩種圖5 組成HCN 的跨膜螺旋HCN 組成，屬于異源四聚體，而任何一種HCN 的特性都不能完全反映出If 通道與If 電流的特點(diǎn)，而HCN2 和HCN4 表達(dá)的離子流十分相似，兩者分別形成If 電流的快成分和慢成分。

2. 跨膜螺旋

與Kv 通道相似，組成If 通道的每個(gè)α 亞單位（HCN）都由6 個(gè)跨膜螺旋（S1~S6 片段）組成（圖5）。

在跨膜螺旋的片段中，S5 與S6 的連接區(qū)部分在細(xì)胞膜外，而另外一部分在細(xì)胞膜內(nèi)，該部分稱(chēng)為P 環(huán)（P-leep），P 環(huán)圍在孔道里，對(duì)不同離子有不同的敏感性。P 環(huán)還有著大多數(shù)K+ 選擇性通道所特有的GYG 標(biāo)志序列（圖5）。

3. 電壓感受器

If 通道存在電壓門(mén)控，而電壓感受器位于6 個(gè)跨膜螺旋的S4 片段，該部位帶有較多的正電荷。正常超極化激活時(shí)，電壓的變化就作用在該部位（圖5）。

4. 化學(xué)門(mén)控（cAMP 激活）

6 個(gè)跨膜螺旋的S6 片段的C 端，有一個(gè)If 通道與環(huán)核苷酸的結(jié)合區(qū)（cyclic uncleotide-binding domain，CNBD），能與cAMP 的門(mén)控結(jié)構(gòu)相結(jié)合，進(jìn)而控制流經(jīng)If 通道的If 電流，起到If 通道的化學(xué)門(mén)控作用。

了解If 通道的結(jié)構(gòu)對(duì)深入認(rèn)識(shí)其功能十分重要。

三. If 通道的特性

與其他離子通道相比，If 通道有多種特征。

1. 超極化激活

If 通道的另一名稱(chēng)就是超極化激活的陽(yáng)離子通道。

顧名思義，If 通道可在超極化的非生理?xiàng)l件下被激活。

正常心肌細(xì)胞的跨膜靜息電位為-90mV，竇房結(jié)細(xì)胞的極化電位為-65mV，而If 通道的電壓激活范圍為-45~-100mV （圖6）。測(cè)試中，當(dāng)維持電位為-35mV，然后以10mV 遞增時(shí)，最終遞增的超極化電壓可到-120mV。結(jié)果表明，隨著超極化電壓的加大，If 電流的幅度增大，而-100mV 時(shí)，被激活的If 電流最強(qiáng)。

2. 非單一的內(nèi)向陽(yáng)離子流

在If 通道的測(cè)試中確定，其反轉(zhuǎn)電位為-20mV左右，證實(shí)其不是一種離子流介導(dǎo)的。實(shí)際，If 電流由多種陽(yáng)離子流組成（陰離子不能通過(guò)If 通道），對(duì)Na+和K+ 混合通透是If 通道的特點(diǎn)，即生理?xiàng)l件下，If 電流由Na+ 和K+ 介導(dǎo)。這使If 電流的大小與心肌細(xì)胞外的Na+ 濃度有關(guān)，存在著Na+ 的依賴(lài)性。因此If 通道激活的結(jié)果將形成一個(gè)以Na+ 構(gòu)成的凈內(nèi)向電流。另外，If 通道對(duì)細(xì)胞外的K+ 濃度也十分敏感，當(dāng)心肌細(xì)胞外K+ 濃度降到正常水平之下（2~4mmol/L）時(shí)，If 電流的強(qiáng)度顯著降低，恢復(fù)細(xì)胞外K+ 濃度時(shí)，If電流的幅度立即恢復(fù)。所以，If 電流也存在K+ 依賴(lài)性。

除此之外，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+ 也能影響If 電流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度的增加可使If 電流幅度增大。另外，細(xì)胞外的Cl- 濃度對(duì)If 電流也有明顯影響。

3. 電導(dǎo)小

If 單通道的電導(dǎo)很小，其幅度<>這給相關(guān)研究帶來(lái)很大困難。其電位在-60mV時(shí)，電流幾乎無(wú)法記錄。

4. 輸入阻抗高

If 通道的輸入阻抗很高，大約109Ω，根據(jù)歐姆定律，很小的離子流及變化就能引起膜電壓的很大變化。試驗(yàn)表明，竇房結(jié)細(xì)胞的If 通道處于4 相時(shí)，其膜電位以0.02~0.1V/s 的速度使舒張期膜電位逐漸升高而發(fā)生自動(dòng)化除極，最終引起一次新的0 相除極。

5. 雙重門(mén)控激活

研究表明，If 通道的開(kāi)放由電壓與化學(xué)兩種門(mén)控進(jìn)行激活（圖7）。

換言之，If 通道的激活開(kāi)放與其他通道一樣，有著跨膜電壓的門(mén)控機(jī)制，在超極化-100mV 時(shí)，If 通道被激活的最徹底，使If 電流最強(qiáng)。除此之外，If 通道還受化學(xué)門(mén)控，即受到心肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)核苷酸的門(mén)控而被激活。If 通道的兩種門(mén)控機(jī)制將在下文詳細(xì)介紹。

四. If 通道的雙重門(mén)控激活

If 通道受電壓與化學(xué)的雙種門(mén)控，這又稱(chēng)雙重激活現(xiàn)象。通過(guò)對(duì)If 通道雙重門(mén)控的深入理解，有望對(duì)人體竇性心律的調(diào)控有更深地認(rèn)識(shí)，也將對(duì)自主神經(jīng)對(duì)竇性心律、各種心律失常的影響有更深層次的認(rèn)識(shí)。自主神經(jīng)對(duì)心律的調(diào)控作用應(yīng)當(dāng)屬于細(xì)胞水平、分子水平的直接作用，而且對(duì)心動(dòng)周期有著逐跳調(diào)整作用。

圖7 If 通道的雙重門(mén)控激活

超極化激活：對(duì)If 通道的最初研究，是用雙電壓鉗制在竇房結(jié)多細(xì)胞小標(biāo)本上進(jìn)行的，隨著單個(gè)竇房結(jié)細(xì)胞的成功分離，If 通道的研究則在單個(gè)細(xì)胞上進(jìn)行，而兩者研究結(jié)果沒(méi)有差異（圖8）。

不同種類(lèi)的通道根據(jù)被激活的性質(zhì)，常分成：①背景電流通道：其開(kāi)放與關(guān)閉自發(fā)進(jìn)行，任何電位時(shí)都開(kāi)放；②電壓門(mén)控通道：因電位的變化控制其開(kāi)放與關(guān)閉，一定的跨膜電壓使其激活或失活；③神經(jīng)遞質(zhì)門(mén)控通道：由神經(jīng)遞質(zhì)或稱(chēng)配體激活的通道；④G蛋白門(mén)控通道，引起G 蛋白活動(dòng)的因素使其啟動(dòng)，再經(jīng)一系列生化變化激活的通道（圖9）。

If 通道首先是電壓門(mén)控通道，If 通道周?chē)缂?xì)胞膜電壓在-45~-100mV 之間時(shí)都能使之開(kāi)放，而且超極化的電位加大，If 通道的開(kāi)放越徹底，相應(yīng)的If電流強(qiáng)度也更強(qiáng)。如上文所述，If 通道的跨膜螺旋S4則是電壓敏感器所在部位，其氨基酸排列中每3 個(gè)殘基的第一個(gè)帶有正電荷，其他兩個(gè)為疏水性殘基，跨細(xì)胞膜電壓的變化能引起電壓敏感器帶陽(yáng)離子的殘基激活，進(jìn)而導(dǎo)致If 通道的開(kāi)放并產(chǎn)生電壓依賴(lài)性的陽(yáng)離子流。If 通道開(kāi)放時(shí)，將有較多的Na+ 內(nèi)流和少量K+ 外流共同組成If 電流，進(jìn)而啟動(dòng)自律性心肌細(xì)胞的4 相緩慢的自動(dòng)化除極（圖10）。

2. 化學(xué)門(mén)控

化學(xué)門(mén)控即為神經(jīng)遞質(zhì)門(mén)控，If 通道除電壓門(mén)控外，還有化學(xué)門(mén)控的特征，因此，If 通道又是神經(jīng)遞質(zhì)（cAMP）門(mén)控的通道。

自主神經(jīng)對(duì)心率明顯的調(diào)控作用早被熟知，其中交感神經(jīng)是心臟的加速神經(jīng)，興奮時(shí)心率增快，運(yùn)動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)的興奮能引起竇房結(jié)的變時(shí)性升高，即隨著人體運(yùn)動(dòng)代謝率的增高，反射性使竇性心率增快，

圖8 竇房結(jié)細(xì)胞的If 通道

圖9 四種類(lèi)型的通道

圖10 If 通道的化學(xué)門(mén)控示意圖

圖11 If 通道的化學(xué)遞質(zhì)門(mén)控

滿(mǎn)足機(jī)體對(duì)代謝率增高的需求。而迷走神經(jīng)相反，其為心臟的減速神經(jīng)。但對(duì)上述機(jī)制的認(rèn)識(shí)，經(jīng)典概念一直認(rèn)為自主神經(jīng)對(duì)竇率的調(diào)控作用是宏觀(guān)的，是對(duì)整個(gè)竇房結(jié)或心臟的調(diào)節(jié)，屬于竇房結(jié)之外的調(diào)節(jié)機(jī)制。因此，評(píng)價(jià)竇房結(jié)自律性功能時(shí)，常用一定劑量的β 受體阻滯劑和阿托品分別阻斷交感和迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而再觀(guān)察自主神經(jīng)被藥物雙阻滯后，竇房結(jié)細(xì)胞本身的固有心率是否正常。

但實(shí)際上，對(duì)竇房結(jié)細(xì)胞的If 通道的調(diào)節(jié)是電壓與遞質(zhì)的雙重門(mén)控。換言之，自主神經(jīng)通過(guò)遞質(zhì)對(duì)If 通道的調(diào)節(jié)是細(xì)胞水平，分子水平或稱(chēng)離子通道水平的，其對(duì)起搏電流的強(qiáng)弱有著直接調(diào)控作用，也就是說(shuō)其對(duì)舒張期4 相自動(dòng)化除極的斜率有著直接作用。因此，自主神經(jīng)對(duì)竇律的每個(gè)RR 間期都有逐跳的調(diào)節(jié)作用，使自主神經(jīng)對(duì)心率的調(diào)節(jié)表現(xiàn)為逐跳調(diào)整（圖10、圖11）。

從上面兩圖可清楚看到，自主神經(jīng)對(duì)If 通道具有分子水平的直接調(diào)節(jié)。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)，其遞質(zhì)去甲腎上腺素（兒茶酚胺）的分泌增加，進(jìn)而與竇房結(jié)細(xì)胞膜上的β 受體結(jié)合數(shù)量增加，又經(jīng)過(guò)與G 蛋白耦聯(lián)進(jìn)一步介導(dǎo)激活α 和βy 受體，進(jìn)而作用在腺苷酸環(huán)化酶，使三磷酸腺苷（ATP）分解為cAMP。

結(jié)果，增多的cAMP 與跨膜螺旋片段S6 的C 末端的cAMP 結(jié)合點(diǎn)結(jié)合，從而作用在HCN，增加了激活后的If 電流，并提高竇性心率。這種竇性心率的增加是激活動(dòng)力學(xué)的增加和沿電流的電壓軸轉(zhuǎn)移的陽(yáng)離子增多引起。

相反，當(dāng)心迷走神經(jīng)興奮時(shí)，分泌的介質(zhì)乙酰膽堿增多，其與心肌細(xì)胞膜上的M2 毒蕈堿受體結(jié)合，也通過(guò)與G 蛋白的耦聯(lián)和介導(dǎo)減少了cAMP 水平，使cAMP 與S6 片段的C 末端結(jié)合減少，進(jìn)而使If 電流減弱，起到負(fù)性頻率的作用。同時(shí)，高濃度的乙酰膽堿的增加還能激活對(duì)其同樣敏感的K+ 外流，使復(fù)極過(guò)程加速，抑制了4 相自動(dòng)化除極過(guò)程，使心率減慢（圖10、圖11）。

交感與迷走神經(jīng)對(duì)竇性心率的明顯調(diào)節(jié)作用還能從圖12 看出。

圖12 顯示，小劑量（0.1mmol/L）的異丙腎上腺素和小劑量的乙酰膽堿（0.03mmol/L）都明顯影響竇房結(jié)細(xì)胞連續(xù)兩次動(dòng)作電位之間的間期，即異丙腎上腺素（ISO） 可使下次新的0 相除極比對(duì)照組提前發(fā)生，使竇性激動(dòng)的間期縮短，使If 通道的激活曲線(xiàn)左移，加速了If 通道的激活和竇性心律。而乙酰膽堿（Ach）的作用正恰相反，用藥后使下次新的0 相除極推后，使If通道的激活曲線(xiàn)右移（圖12）。圖12 還能顯示，兩者均影響了舒張期4 相自動(dòng)化除極的速率，但并不改變動(dòng)作電位的形狀，說(shuō)明其僅改變了舒張期自動(dòng)化除極通道的離子流，對(duì)其他離子流影響甚小。

圖12 交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)竇房結(jié)細(xì)胞自動(dòng)化除極的影響

還要說(shuō)明，對(duì)上述受試標(biāo)本給予蛋白激酶A（PKA）灌注時(shí)，不增強(qiáng)If 電流，但給予cAMP 灌流時(shí)可使If 電流明顯增大，這說(shuō)明cAMP 對(duì)If 通道的作用與堿性磷酸化的過(guò)程無(wú)關(guān)，而是直接作用于If 通道的結(jié)果。

從圖10 能夠看出，cAMP 對(duì)If 通道、ICa-L 及IK 通道都有作用，但作用方式不同。對(duì)If 通道的作用是直接的，對(duì)其他陽(yáng)離子通道的作用是間接的，是通過(guò)堿性磷酸化過(guò)程的間接作用（圖13），這也是If 通道與其他陽(yáng)離子通道不同的地方。

If 通道的雙重門(mén)控特征有著重要的生理學(xué)和臨床意義。

五. 竇房結(jié)的自律性機(jī)制

竇房結(jié)持續(xù)而有節(jié)律地發(fā)放電激動(dòng)的機(jī)制一直備受關(guān)注，又因研究結(jié)果的不盡相同而存在爭(zhēng)議。

對(duì)竇房結(jié)的基礎(chǔ)研究一直以家兔心臟的竇房結(jié)為對(duì)象，這與家兔的竇房結(jié)容易分離而便于研究有關(guān)。

對(duì)竇房結(jié)自律性機(jī)制的經(jīng)典理論認(rèn)為，竇房結(jié)細(xì)胞的自律性電活動(dòng)有著多種離子通道的參加，是多種離子流參與的結(jié)果。目前認(rèn)為，參與竇房結(jié)細(xì)胞每次除極的離子流包括：If、ICa-T、ICa-L、IK 電流及鈉鈣交換電流（NCX）等（圖14）。但眾多離子流中，經(jīng)過(guò)If 通道的If 電流最重要，故稱(chēng)其為“起搏電流”。

從圖15 可清楚看出，竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極初期，IK 通道被激活，K+ 的快速外流形成動(dòng)作電位的3 相。隨后，IK 通道發(fā)生時(shí)間依從性失活，引起K+外流進(jìn)行性衰減。隨后形成舒張期的最大電位而進(jìn)入舒張期4 相。此后的舒張期4 相自動(dòng)化除極過(guò)程又可分成早后兩個(gè)亞期。

竇房結(jié)細(xì)胞舒張期4 相的自動(dòng)化除極經(jīng)過(guò)早期與后期兩個(gè)過(guò)程后，最終達(dá)到新的除極閾電位而引發(fā)一次新的竇性激動(dòng)。

圖13 交感神經(jīng)對(duì)ICa 通道的作用與磷酸激酶A（PKA）相關(guān)

圖14 參與竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位的離子流

圖15 竇房結(jié)細(xì)胞的4 相自動(dòng)化除極

示意圖1. 自動(dòng)化除極的早期

竇房結(jié)細(xì)胞的4 相自動(dòng)化除極的速率快，自律性高，其自動(dòng)化除極的過(guò)程從If 電流開(kāi)始。If 通道在前一心動(dòng)周期的復(fù)極3 相動(dòng)作電位降到-60mV 時(shí)已被激活開(kāi)放，一直到超極化電位達(dá)-100mV 時(shí)得到最充分的激活。If 電流的激活緩慢，并隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增大，該特征稱(chēng)為時(shí)間依賴(lài)性。因此，If 電流受膜內(nèi)電位的加大和時(shí)間的推移而增加，具有電壓依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。單通道的If 電流弱，電流幅度<>

If 通道具有混合的Na+ 和K+ 的通透性，If 電流中主要是持續(xù)的Na+ 內(nèi)流，但與心肌細(xì)胞的快Na+ 通道不同，其對(duì)Na+/K+ 相對(duì)通透比（PNa/PK）為0.2~0.4。If 電流使4 相跨膜電位逐漸升高，升高速度為0.02~0.1V/S，當(dāng)升高到-50mV 時(shí)ICa-T 通道將被激活開(kāi)放，標(biāo)志著4 相自動(dòng)化除極已進(jìn)入后期（圖15、圖16）。

2. 4 相自動(dòng)化除極的后期

4 相自動(dòng)化除極的后期約在4 相自動(dòng)化除極過(guò)程的后1/3 處開(kāi)始，后期的主要離子流為ICa-T，這是If電流使房室結(jié)細(xì)胞的跨膜電壓達(dá)到-50mV 激活I(lǐng)Ca-T通道的結(jié)果，使一定數(shù)量的Ca2+ 內(nèi)流。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明，心肌細(xì)胞膜上的鈣通道分成L 型和T 型兩種。

T 型鈣通道（tiny and transient）與L 型鈣通道有著不同的生物物理學(xué)特征，其激活開(kāi)放的電壓更低（約-50mV），電導(dǎo)更低，失活更快，失活后恢復(fù)得慢。

T 型鈣通道在心臟的分布比L 型更局限，在竇房結(jié)、房室結(jié)、心房和浦肯野氏纖維的密度不同：竇房結(jié)>浦氏纖維> 心房，成人心室肌細(xì)胞沒(méi)有該通道。由于T 型鈣通道開(kāi)放的時(shí)間短，失活快，故又稱(chēng)短暫型Ca2+ 通道，其失活方式與L 型鈣通道也不相同。

ICa-T 通道的開(kāi)放使較多的Ca2+ 內(nèi)流，使竇房結(jié)細(xì)胞的跨膜電位進(jìn)一步升高，并觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)大量釋放Ca2+而形成鈣火花（鈣瞬變），并刺激Na+/Ca2+ 交換（NCX），該過(guò)程中內(nèi)流的Na+ 也使4 相電位升高，最終達(dá)到ICa-L通道被激活開(kāi)放的跨膜電壓，即達(dá)到引發(fā)一次新的除極的閾電位，一次新的竇性激動(dòng)便產(chǎn)生了。

在所有哺乳動(dòng)物的心臟細(xì)胞中都有L 型鈣通道，其具有多種生理功能，臨床中應(yīng)用的Ca2+ 拮抗劑（Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物）降低竇性心率的機(jī)制就是阻斷了L 型鈣通道的結(jié)果。

還要指出，在上述4 相自動(dòng)化除極過(guò)程中，還有其他離子流的參與，包括NCX 和鈉鈣泵等。NCX 也有使舒張期4 相跨膜電位升高的作用，但這些機(jī)制圖16 竇房結(jié)細(xì)胞4 相自動(dòng)化除極與各離子通道的開(kāi)放圖17 伊伐布雷定減慢竇性心率在該過(guò)程中的作用很小。

六. If 通道的阻滯劑

CS+（銫）是最早發(fā)現(xiàn)并最具特異性的If 通道阻滯劑，2mmol/L 濃度的CS+ 就足以阻滯If 通道，使竇性心率下降30%。而伊伐布雷定是第一個(gè)用于臨床的If 通道阻滯劑。

伊伐布雷定與開(kāi)放狀態(tài)的If 通道有親合性，其從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入If 通道的核心（其作用的結(jié)合點(diǎn)），阻滯相關(guān)離子流的跨膜運(yùn)動(dòng)，減慢竇房結(jié)細(xì)胞的舒張期自動(dòng)化除極速率或斜率，延長(zhǎng)竇房結(jié)細(xì)胞兩次動(dòng)作電位之間的間期，減慢竇房結(jié)細(xì)胞的自律性（圖17）。

從更嚴(yán)格的概念而言，β 受體阻滯劑也應(yīng)視為If 通道阻滯劑，只是β 受體阻滯劑作用在If 通道的化學(xué)門(mén)控機(jī)制，減慢竇性心率。

七. If 通道復(fù)合體

近年來(lái)在If 通道的研究中，發(fā)現(xiàn)其復(fù)合體對(duì)If通道及α 亞單位HCN 有明顯影響。

1. KCNE

2004 年首次報(bào)告KCNE2 是HCN2 的輔助亞單位，兩者同時(shí)表達(dá)時(shí)可使HCN2 電流的振幅升高，KCNE 增加KCN2 和KCN4 電流的作用最明顯，兩者分別增加22%和16.5%，對(duì)HCN1 無(wú)影響（圖18）。

2. 小窩蛋白3（CAV3）

心肌細(xì)胞膜是脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的半滲透屏障，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜上存在著穴樣內(nèi)陷，這種在細(xì)胞膜上呈燒瓶樣內(nèi)陷的結(jié)構(gòu)又稱(chēng)小窩。根據(jù)發(fā)現(xiàn)與確定時(shí)間的先后有三種小窩蛋白（CAV1、CAV2 和CAV3）。

近年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HCN4 和CAV3 共同表達(dá)形成復(fù)合體時(shí)，可使HCN4 的電流幅度增大（圖19）。

八. If 通道與臨床

1. If 通道與心律失常

生理?xiàng)l件下，心臟有功能的If 通道表達(dá)主要在竇房結(jié)、房室結(jié)和心臟特殊傳導(dǎo)組織，所在部位越高、通道開(kāi)放的閾電位就越高，竇房結(jié)細(xì)胞If 通道開(kāi)放的閾電位最高為-45mV，而-100mV 時(shí)激活最充分。

圖17 伊伐布雷定減慢竇性心率

圖18 KCNE2 使HCN 單通道電流增大

A 圖. 左為單獨(dú)HCN2 的電流記錄，右為HCN2 結(jié)合KCNE2 表達(dá)時(shí)的電流記錄；

B 圖. 左為單獨(dú)HCN4 的電流記錄，右為HCN4 結(jié)合KCNE2 表達(dá)時(shí)的電流記錄

心室肌細(xì)胞的If 通道除數(shù)量較少外，其需超極化電位到-120mV 才能被激活開(kāi)放。因此，正常生理情況下不能發(fā)揮起搏作用，當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷，跨膜電位出現(xiàn)了超極化時(shí)也能被激活開(kāi)放，引發(fā)室早。

2. If 通道與自主神經(jīng)

經(jīng)典理論早已認(rèn)識(shí)到自主神經(jīng)在竇性心率、各種心律失常、心臟性猝死等情況時(shí)的重要作用，但認(rèn)為自主神經(jīng)的這種調(diào)節(jié)作用屬于器官水平，是對(duì)心臟某個(gè)局部的調(diào)控作用。因此，才會(huì)推出測(cè)試自主神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)調(diào)節(jié)作用的檢測(cè)技術(shù)：竇房結(jié)固有心率的測(cè)定。測(cè)試中應(yīng)用藥物單向阻滯或雙向阻滯支配心臟的自主神經(jīng)，再觀(guān)察竇房結(jié)的“固有心率”，實(shí)際這一檢測(cè)的基礎(chǔ)理念存在一定的問(wèn)題。

對(duì)竇房結(jié)細(xì)胞If 通道的激活開(kāi)放的機(jī)制本身就有雙重性：電壓門(mén)控和化學(xué)門(mén)控，說(shuō)明自主神經(jīng)對(duì)竇性心率、心臟性猝死的影響屬于細(xì)胞水平和分子水平，使其對(duì)竇性心率有著逐跳調(diào)整作用。因此，對(duì)If通道的全面深入理解將能提高和加深對(duì)心率變異性檢查方法的認(rèn)識(shí)與理解。

3. If 通道的離子疾病

現(xiàn)已明確If 通道是獨(dú)立存在的非特異性陽(yáng)離子通道，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多種。因此，當(dāng)If 通道及HCN出現(xiàn)編碼基因突變時(shí)，將能影響If 通道的功能，將能引起遺傳性或家族性病竇綜合征、竇緩等緩慢性心律失常（圖20）。

4. 心血管病的If 通道重構(gòu)

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，很多心血管病的患者存在著If 通道的重構(gòu)。例如心肌肥厚的患者，其心室的If 電流可增圖19 HCN4 與小窩蛋白CAV3 的共同表達(dá)圖 圖20 基因突變引起HCN4 的C 端突變和相關(guān)疾病目前已發(fā)現(xiàn)HCN4 C 端的3 個(gè)基因突變：D553N（Ⅰ），573X（Ⅱ）和S672R（Ⅲ）。Ⅱ處的剪刀表示573X 基因突變時(shí)該處以下不存在大5 倍，同時(shí)伴有HCN4 表達(dá)的上調(diào)。而高血壓、心衰患者也存在If 電流增強(qiáng)的現(xiàn)象。臨床應(yīng)用的血管緊張素受體拮抗劑等降壓或其他心血管藥物時(shí)，可降低已增大的If 電流。此外，伴有房顫、室顫的患者也存在HCN 的基因突變。這些資料可以解釋各種心血管病患者各種心律失常發(fā)生率較高的現(xiàn)象。