日本札幌北海道大學(xué)的Hiroshi Maejima課題組飼養(yǎng)的小鼠每天運(yùn)動(dòng)1小時(shí)，每周訓(xùn)練5天。研究人員讓小鼠們規(guī)律運(yùn)動(dòng)的目的并非測(cè)量它們的肌肉質(zhì)量或耐力，而是想知道鍛煉對(duì)哺乳動(dòng)物大腦有什么影響。

已經(jīng)有大量動(dòng)物和人類研究報(bào)道，運(yùn)動(dòng)有益健康，臨床醫(yī)生開始建議帕金森病和阿爾茲海默癥等神經(jīng)推行性疾病患者以及癲癇、焦慮等其他腦部疾病患者按規(guī)律地增加體育鍛煉。針對(duì)神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥甚至衰老的運(yùn)動(dòng)干預(yù)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。有朝一日，運(yùn)動(dòng)將成為一種廣泛的神經(jīng)療法。

匹茲堡大學(xué)的認(rèn)知心理學(xué)家Kirk Erickson說：“沒有人相信運(yùn)動(dòng)是個(gè)神奇的‘萬金油’，但這并不意味著我們不應(yīng)該這么做。”

很早之前，研究人員意識(shí)到鍛煉可以提高某些認(rèn)知能力。Maejima和同事們發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的體育活動(dòng)可以提高小鼠分辨新事物的能力。在過去20年里，研究人員開始尋找這些益處（海馬體積增加、新神經(jīng)元開始發(fā)育以及血管向大腦方向滲透）的根源。如今，Maejima等人找到了驅(qū)動(dòng)體育鍛煉給機(jī)體帶來神經(jīng)學(xué)變化的根本機(jī)制。

他們報(bào)道，每周進(jìn)行跑步訓(xùn)練的小鼠大腦海馬區(qū)組蛋白的乙?；奖绕渌∈蟾?，海馬被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的所在地。這種表觀遺傳標(biāo)記導(dǎo)致一種名為大腦驅(qū)動(dòng)神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因的大量表達(dá)。通過支持新神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟，BDNF被認(rèn)為可以促進(jìn)大腦健康，提高該基因表達(dá)水平可以改善小鼠和人類認(rèn)知相關(guān)性能。

探索史

上世紀(jì)90年代后期，當(dāng)時(shí)在加州Salk研究所Rusty Gage課題組做博后的Henriette van Praag對(duì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象特別著迷：籠子里裝有玩具和跑輪的小鼠能發(fā)育出更多新神經(jīng)元。這些小鼠的海馬比生活在低刺激封閉環(huán)境中的小鼠更健康。

van Praa想確定環(huán)境中對(duì)大腦影響最大的元素是什么。她讓一些小鼠學(xué)習(xí)在水迷宮里游泳，另一些在開闊的水域游泳或跑跑輪或與其他幾只小鼠經(jīng)常互動(dòng)。12天后，結(jié)果出人意料，跑輪組小鼠的新神經(jīng)元發(fā)育最多，是水迷宮和游泳組的兩倍！

幾個(gè)月后，她和同事們發(fā)現(xiàn)，跑步所引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育竟然與記憶水池中隱藏平臺(tái)位置的能力有關(guān)。跑步組小鼠大腦比不跑步組小鼠有更多的突觸連接重組，表明運(yùn)動(dòng)也影響了神經(jīng)可塑性。

過去20年研究，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)促使肌肉、脂肪和肝組織釋放蛋白質(zhì)等其他物質(zhì)，從而影響B(tài)DFN和其他刺激神經(jīng)發(fā)生、加速新神經(jīng)成熟、促進(jìn)腦血管形成甚至增加成人海馬體積的物質(zhì)。

運(yùn)動(dòng)的后果

1.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子
運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)營養(yǎng)素水平，這種蛋白可以促進(jìn)神經(jīng)元增殖并支持其功能。體力活動(dòng)促進(jìn)Bdnf基因的DNA去甲基化，增加神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)信號(hào)因子表達(dá)。此外，組蛋白乙?；坪跏谷旧w松動(dòng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了Bdnf的轉(zhuǎn)錄。

2.血液信號(hào)
運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致肌肉和脂肪細(xì)胞分泌影響大腦生長(zhǎng)因子水平的信號(hào)，通過加速新神經(jīng)元生長(zhǎng)和增加大腦區(qū)域體積影響海馬形狀和功能。

3.精子
健身組雄性小鼠的精子中，與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的某些microRNAs豐度增加。與久坐組小鼠相比，這些小鼠的后代表現(xiàn)出輕微的認(rèn)知優(yōu)勢(shì)。

這些因素如何改變大腦中的基因表達(dá)？

2009年，布利斯托爾大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Hans Reul等人發(fā)表了第一項(xiàng)有關(guān)運(yùn)動(dòng)引起表觀遺傳變化的研究，他們讓小鼠經(jīng)歷有壓力的挑戰(zhàn)，把它們放進(jìn)新籠子或強(qiáng)迫它們?cè)跓杏斡尽Ｄ切┯幸?guī)律在跑輪上運(yùn)動(dòng)的小鼠比久坐不動(dòng)的動(dòng)物在緊張經(jīng)歷后，表現(xiàn)出更少的壓力——運(yùn)動(dòng)過的小鼠花在探索新籠子或在水中掙扎的時(shí)間更少，相反，它很聰明地把頭浮在水面上。結(jié)果表明，跑步和應(yīng)激聯(lián)合誘導(dǎo)的齒狀回細(xì)胞基因組組蛋白乙酰化水平升高有助于動(dòng)物更好地應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力。

加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)科學(xué)家Fernando Gomez-Pinilla說：“運(yùn)動(dòng)引起的表觀遺傳改變具有調(diào)節(jié)突觸和認(rèn)知可塑性的顯著作用?！?/p>

自從Reul課題組報(bào)道這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)以來，至少有20多份有關(guān)乙?；绕渌碛^遺傳變化將運(yùn)動(dòng)和嚙齒動(dòng)物大腦聯(lián)系起來的報(bào)道。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的分子神經(jīng)學(xué)家Moses Chao最近和同事們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在跑輪上奔跑的小鼠具有更高水平的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和酮類，酮類是肝臟釋放的脂肪代謝副產(chǎn)物。將酮注射到未參與跑步的小鼠腦中，有助于抑制組蛋白去乙?；福瑥亩岣吆ｑRBdnf表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)顯示，血液中的分子可穿過血腦屏障，激活或抑制大腦的表觀遺傳標(biāo)記。

2016年，van Praag和同事們發(fā)現(xiàn)，身體運(yùn)動(dòng)期間，肌肉細(xì)胞分泌的一種名為組織蛋白酶B（cathepsin B）的物質(zhì)可以刺激小鼠神經(jīng)發(fā)生。成年海馬神經(jīng)祖細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，組織蛋白酶B可以促進(jìn)Bdnf表達(dá)及其蛋白水平，并增強(qiáng)另外一個(gè)名為雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX）的基因表達(dá)，DCX基因編碼神經(jīng)遷移所需蛋白，敲除組織蛋白酶B的小鼠在運(yùn)動(dòng)后神經(jīng)發(fā)生無變化。

van Praag課題組還發(fā)現(xiàn)，在跑步機(jī)上運(yùn)動(dòng)的人類和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物運(yùn)動(dòng)后血清組織蛋白酶B水平升高，連續(xù)4個(gè)月，每周跑步45分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，人類參與者根據(jù)記憶畫出了更準(zhǔn)確的圖像。

van Praag說，現(xiàn)在一些研究小組已經(jīng)開始努力尋找運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)釋放的其他分子，這些分子增強(qiáng)Bdnf和其他促進(jìn)大腦的基因活性。

實(shí)治療作用

上世紀(jì)80年代以來，人類研究指出運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力之間的聯(lián)系。南加州大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Giselle Petzinger研究帕金森幾十年了，她觀察到運(yùn)動(dòng)可以改善患者的平衡和步態(tài)。她說，這些觀察意味著，在疾病癥狀出現(xiàn)以后，大腦仍保持一定可塑性，例如新的神經(jīng)連接形成以支持運(yùn)動(dòng)技能提高。

幾年前，Petzinger和同事開始研究帕金森疾病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)較多的小鼠的基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體較多，多巴胺受體水平與腦可塑性有關(guān)，而多巴胺受體缺失是帕金森病的標(biāo)志性特征之一。利用放射性示蹤劑“多巴胺拮抗劑”，研究小組發(fā)現(xiàn)，持續(xù)8周，每周在跑步機(jī)上走三次的患者的基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)多巴胺受體數(shù)量增加。

20世紀(jì)90年代，有研究顯示，孕婦體育活動(dòng)與孕期胎兒大腦之間有聯(lián)系。1996年一項(xiàng)研究指出，測(cè)試五歲孩子智力與口語技能，母親在懷孕期間經(jīng)常鍛煉所生的孩子比不經(jīng)常鍛煉的母親的后代優(yōu)秀（J Pediatrics, 129:856–63）。2016年，有研究顯示，身體活躍的母親所生的男孩在數(shù)學(xué)和語言測(cè)試中的得分高于久坐不動(dòng)的母親所生的男孩（J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414–20）。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們一直認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)引起的后代改變本質(zhì)上屬于表觀遺傳。2015年，一個(gè)課題組報(bào)告，三個(gè)月的體育鍛煉改變了年輕男性精子的DNA甲基化模式，這種改變與精神分裂癥、帕金森癥和其他腦部疾病相關(guān)基因有關(guān)（Epigenomics, doi: 10.2217/epi.15.29）。

澳大利亞Florey神經(jīng)科學(xué)與心理健康研究所的Anthony Hannan和同事們觀察了經(jīng)常跑跑輪或其他體育鍛煉的小鼠的精子。研究小組表明，運(yùn)動(dòng)刺激了雄性小鼠生殖系統(tǒng)細(xì)胞中幾種小RNAs表達(dá)水平變化。眾所周知，包裝進(jìn)入配子的小RNAs可影響后代代謝和學(xué)習(xí)記憶能力。父親的這些精子變化讓他們的雄性后代焦慮水平降低。這項(xiàng)研究的結(jié)論是，父母鍛煉對(duì)后代的情緒健康有跨代影響（Transl Psychiat, 7:e1114, 2017）。

今年早些時(shí)候，德國神經(jīng)再生疾病中心的實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病理學(xué)家André Fischer等人發(fā)表了一項(xiàng)有說服力的研究，豐富環(huán)境對(duì)大腦的益處會(huì)通過表觀遺傳方式加以傳遞。研究小組把成年雄性小鼠關(guān)在有豐富玩具的籠子里，而它們的堂兄弟姐妹則住在沒有跑輪和玩具的籠子里。結(jié)果顯示，豐富環(huán)境促使小鼠突觸連接增加，并且它們的后代的學(xué)習(xí)速度也稍快一些。盡管這些差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性（Cell Rep, 23:P546–54, 2018），但是通過分析父鼠精子，研究人員鑒定出兩種microRNAs——miR212和 miR132，它們都與神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)，似乎影響著后代的認(rèn)知能力。

目前尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類，但是Fischer和同事在論文中寫道：這些結(jié)果對(duì)生殖醫(yī)學(xué)可能是重要的。

處方運(yùn)動(dòng)

一些研究顯示，體育鍛煉可以抵消攜帶APOE-ε4等位基因個(gè)體患阿爾茲海默癥的高風(fēng)險(xiǎn)，最近研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)能夠?qū)辜膊∠嚓P(guān)大腦退化。

2018年，van Praag與哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工、麻省總醫(yī)院、Dana-Farber癌癥研究所和Salk研究所的同事們一起發(fā)表了一項(xiàng)小鼠研究，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)（并非服用神經(jīng)保護(hù)性藥物或通過基因療法）過表達(dá)WNT3蛋白逆轉(zhuǎn)了癡呆跡象。對(duì)比在跑輪上定期運(yùn)動(dòng)的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，服用神經(jīng)保護(hù)性藥物和人工過表達(dá)Bdnf基因但是未運(yùn)動(dòng)的小鼠的認(rèn)知能力改善程度，二者竟然是相當(dāng)?shù)?。證明治療神經(jīng)退行性疾病的最大障礙可能是患者運(yùn)動(dòng)不足。

這項(xiàng)研究為正在進(jìn)行的58項(xiàng)有關(guān)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和阿爾茲海默癥的臨床試驗(yàn)提供了支持，另一方面，有100項(xiàng)調(diào)查正在探索運(yùn)動(dòng)在減輕帕金森癥中的作用，還有數(shù)百項(xiàng)將運(yùn)動(dòng)視為抑郁癥干預(yù)手段的測(cè)試，甚至還有一些研究學(xué)者正在測(cè)試鍛煉對(duì)衰老的影響。

“積極的生活方式不會(huì)把70歲的大腦變成30歲，”Petzinger說?！暗茄芯窟\(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，我們可以找到維持人類大腦健康最佳和最有效的策略，無論是單獨(dú)運(yùn)動(dòng)還是配合藥物運(yùn)動(dòng)等等?！?/p>

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