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諾獎(jiǎng)一落地，免疫學(xué)就紅透了半邊天，癌癥治療各顯神通。其中PD-1、CTLA-4更是好風(fēng)憑借力，一路青云直上，它們作為免疫系統(tǒng)的“剎車”（免疫檢查點(diǎn)）未來必然會(huì)愈發(fā)的炙手可熱。

而提及這倆分子，真是讓人又愛又恨。所愛者無外乎它倆能守免疫之平衡，可阻止淋巴細(xì)胞意外暴走，以免傷己傷身；而所恨者無疑就在于它倆心志不堅(jiān)，稍不留神就給了腫瘤可乘之機(jī)，在被特異性受體（如腫瘤的PD-1L）成功洗腦后，就誤上了賊船。

舉個(gè)栗子，一旦細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1分子結(jié)合上腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體后，就立刻能對(duì)腫瘤細(xì)胞化干戈為玉帛，讓其逃之夭夭并在機(jī)體內(nèi)繼續(xù)為非作歹。

如此下來，機(jī)體便會(huì)逐漸陷入絕境，要打贏這場(chǎng)生死存亡的戰(zhàn)役，就只能求助于免疫抑制劑——CTLA-4抗體和PD-1抗體，而在其調(diào)教之下，T細(xì)胞也確實(shí)做到了迷途知返并重新恢復(fù)了武力值。

比如，當(dāng)T細(xì)胞上的PD-1分子與抗體結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞頓時(shí)心明眼亮，不僅能慧眼識(shí)癌，還手刃癌細(xì)胞以絕后患。

CTLA-4抗體雖然也和PD-1抗體一樣能花式吊打腫瘤，但細(xì)究下來，總歸是同門不同派。CTLA-4的存在硬生生的截?cái)嗔薚細(xì)胞的活化之路，讓抗原遞呈細(xì)胞（APC）的一番努力盡付東流，而其抗體的到來則強(qiáng)制性的扯開了這雙掣肘之手，讓T細(xì)胞如同打了雞血一般迅速活化，并對(duì)癌細(xì)胞痛下殺手。

顯然，無論是CTLA-4還是PD-1，針對(duì)其所研發(fā)的免疫抑制劑均可釋放被腫瘤踩住的剎車，讓免疫細(xì)胞去碾壓腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了一次又一次的癌癥暴擊。兇殘如黑色素瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞，單單只在PD-1檢查點(diǎn)療法的突擊下就已經(jīng)顯露出敗像，那么在效果翻倍的CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)聯(lián)合療法的圍剿下，更是會(huì)潰不成軍。

鑒于這種通常被稱為“免疫檢查點(diǎn)療法”的治療可從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預(yù)后，以及我們看待癌癥管理的方式，則其相關(guān)癌癥免疫療法也被人譽(yù)為普羅米修斯盜取的圣火，給腫瘤患者帶來了新的希望。

而諾獎(jiǎng)的兩位獲得者Allison和Honjo所發(fā)現(xiàn)的在腫瘤免疫系統(tǒng)中抑制免疫系統(tǒng)剎車的不同策略，正是我們抗擊癌癥的一個(gè)里程碑。畢竟，100多年來，科學(xué)家們一直試圖利用免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥，但在這兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩闹卮蟀l(fā)現(xiàn)之前，免疫療法在臨床發(fā)展方面的進(jìn)展并不顯著。

目前，針對(duì)大多數(shù)癌癥的檢查點(diǎn)療法（包括CTLA-4和PD-1）正在進(jìn)行大量的試驗(yàn)，而新的檢查點(diǎn)蛋白也正在作為靶點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，那么本文也將介紹幾個(gè)比較常見的免疫檢查點(diǎn)，各位科研有心人可善加利用，必然可在科研路上乘風(fēng)而上。

1）IDO（吲哚胺2，3-加雙氧酶）

IDO降解色氨酸

該酶可催化色氨酸氧化分解，原本這是正常的生理過程，但因色氨酸是T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用的必須氨基酸，一旦IDO過度活躍，色氨酸大量被降解以及其講解產(chǎn)物均會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。

另外，在過度表達(dá)IDO的腫瘤組織以及腫瘤引流淋巴結(jié)中，過度活躍的IDO還會(huì)促使樹突細(xì)胞直接抑制周圍T細(xì)胞的免疫活性（明亮的T細(xì)胞變黑了）， 進(jìn)而形成一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，使T細(xì)胞一進(jìn)入腫瘤組織就被抑制。

2）TIM3

T細(xì)胞免疫球蛋白與黏蛋白結(jié)構(gòu)域，是一類選擇性表達(dá)在Th1細(xì)胞的分子，可以通過結(jié)合其配體galectin-9來抑制Th1細(xì)胞的活性。因此抗TIM3單克隆抗體可以通過抑制TIM3受體以阻止其負(fù)性調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

現(xiàn)階段預(yù)測(cè)TIM3抑制劑是否能夠成功用于癌癥治療的數(shù)據(jù)還非常少，目前只有一個(gè)TIM3抗體MBG453正處于臨床研究。

3）LAG3

淋巴細(xì)胞激活基因，是表達(dá)在激活性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞以及漿細(xì)胞樣DC細(xì)胞上的一類細(xì)胞表面分子，主要和MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，以調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能。

雖然LAG3-MHC-Ⅱ  復(fù)合物分子在調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制尚不明確，但是抗LAG3抗體顯示可以增強(qiáng)T細(xì)胞增殖以及效應(yīng)細(xì)胞功能。

4）TIGIT

該蛋白是含Ig及ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴樣磷酸化片段。

TIGIT在慢性病毒感染過程以及癌癥中是高表達(dá)的， 因此，抗TIGIT抗體可用于癌癥治療。

5）BTLA

BTLA（B細(xì)胞和T細(xì)胞衰減蛋白）是另一種Ig超家族的檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)分子，結(jié)構(gòu)上和CTLA-4及PD-1類似，在B細(xì)胞、T細(xì)胞、成熟DCs、巨噬細(xì)胞等高表達(dá)。

BTLA可以和HVEM結(jié)合，其中HVEM是腫瘤壞死因子受體超家族成員。BTLA抑制劑可以增強(qiáng)TCR信號(hào)通路，并恢復(fù)T細(xì)胞功能 。

6）VISTA

T細(xì)胞激活的含V結(jié)構(gòu)域Ig suppressor，又稱PD-1H，也是Ig超家族的一類負(fù)調(diào)分子，和CTLA-4及PD-1結(jié)構(gòu)類似，主要在腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞上高表達(dá)。

而它在骨髓來源抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上過表達(dá)，也顯示出了VISTA在腫瘤免疫逃逸中的作用。所以VISTA抑制劑可以改變腫瘤微環(huán)境抑制性特征，減少骨髓來源的抑制細(xì)胞，增強(qiáng)DC細(xì)胞活性以及CD4、CD8 T細(xì)胞的增殖活性。

7）ICOS

誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激分子，屬于CTLA4/PD1/CD28家族。人體內(nèi)ICOS在pDC與T細(xì)胞相互作用以及參與na?ve CD4 T細(xì)胞分化成IL-10分泌性Tr1樣細(xì)胞中起到重要作用。

ICOS+的乳腺癌患者顯示有較差的預(yù)后效果，表明Treg與pDC細(xì)胞間重要的相互聯(lián)系，因此中和性抗ICOS單克隆抗體可以作為潛在的治療藥物用于中和乳腺癌患者體內(nèi)Treg細(xì)胞。

MEDI-570是一個(gè)特異性抑制ICOS的單克隆抗體，目前正處于臨床I期，用于治療外周T細(xì)胞淋巴濾泡樣變體或血管免疫母細(xì)胞T淋巴細(xì)胞癌。

8）KIRs

killer免疫球蛋白受體，由不同的MHC-Ⅰ結(jié)合分子組成，可負(fù)調(diào)控NK細(xì)胞的活性，以保護(hù)細(xì)胞免受NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞裂解。

因此可通過抑制KIRs/HLA-Ⅰ相互作用獲得治療腫瘤的效果。Lirilumab則是一種非消耗性的抗KIRD2抗體，可以抑制近一半NK細(xì)胞的KIRs/HLA-Ⅰ相互作用，從而增加激活效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量。

9）CD39

CD39在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中均可表達(dá)，通過將ATP降解成腺苷酸來導(dǎo)致免疫抑制以及免疫細(xì)胞功能失調(diào)，所以抑制CD39可增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性 。

近期的研究顯示抗CD39抗體OREG-103/BY40正處于臨床前研究，可以減輕腫瘤誘導(dǎo)的CD4、CD8 T細(xì)胞增殖抑制并增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

最后，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors）重燃了腫瘤免疫療法的希望，但與其他癌癥治療方法相似，該療法也是有其副作用的，如遲發(fā)反應(yīng)以及療效受限等，有時(shí)甚至可能危及生命，因?yàn)檫^度活躍的免疫反應(yīng)也會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)的 。

所以現(xiàn)階段很多高強(qiáng)度的持續(xù)研究均集中于闡明癌癥免疫療法的具體作用機(jī)制，旨在改善其治療和減少副作用，并希望未來腫瘤免疫治療藥物的聯(lián)合使用可靶向多種細(xì)胞類型以及適應(yīng)性免疫反應(yīng)的多個(gè)階段，以及為癌癥病人帶來更多的福音。

參考文獻(xiàn)：

1.https://www./prizes/medicine/2018/press-release/

2. Immune checkpoint inhibitors: a patent review (2010-2015).（DOI:10.1080/13543776.2016.1176150）