免疫治療是一種以刺激本身免疫系統(tǒng)來抗?fàn)幇┌Y的治療方式。由于癌細胞能夠通過一系列“聰明的”方法來避開免疫系統(tǒng)，因此免疫治療就需要明白這些方法并且發(fā)展出不同的策略來恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和殺傷力。免疫治療是一種長期進化且不同于以前任何一個“標(biāo)準(zhǔn)化”治療的治療方式：

化療是利用藥物來殺死急速增殖的細胞，雖然這些細胞包含了癌細胞，但是有時健康的組織也被“一視同仁”?；煂φ＜毎徒M織造成的傷害而帶來的副作用通常有脫發(fā)、惡心、嘔吐以及血細胞數(shù)降低。

放療是用高能量的X光瞄準(zhǔn)身體的某一部分來摧毀癌細胞。雖然放療很有效，但是它并不能保證殺死所有的癌細胞，而且通常也會使癌細胞附近的正常組織受到損傷。

手術(shù)來移除腫瘤雖然是常見的一種方法，但是手術(shù)會帶來創(chuàng)口，并且未被切除干凈的癌細胞仍具有發(fā)展成新的腫瘤的風(fēng)險。

對于一些癌癥來說，靶向治療是一種常見的治療方式。這些藥物會“追逐”癌變細胞中突變的DNA。盡管靶向治療在不傷害正常細胞的情況下對對抗癌細胞產(chǎn)生了引人注目的反應(yīng)，但是癌癥的異質(zhì)性決定了這類治療方式并不能總體的殺滅癌癥。癌細胞能夠適應(yīng)并發(fā)展出其他的方式來生存生長下去，本質(zhì)上通過時間的積累就會在治療中產(chǎn)生抵抗力。腫瘤或許會收縮或者消失，但是仍然會以細胞形式存在并在合適的時機重新生長。

免疫治療在根本上區(qū)別于別的治療方式是因為它聚焦于激活免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥，通常情況下利用的是身體自身的免疫細胞和機制來殺滅癌癥。由于免疫系統(tǒng)能夠在全身范圍內(nèi)被激活來抵抗癌癥，癌細胞在治療過程中就會很難隱藏或者發(fā)展出別的方式來逃脫“懲罰”。

在治療完成后的很長一段時間內(nèi)，免疫治療仍然會有效，“記憶性”是免疫治療的一個特色。舉個破傷風(fēng)的例子，這種特色會使破傷風(fēng)疫苗持續(xù)有效很多年。在癌癥患者中，這種效果會帶來長期的癌癥“豁免”以及總體存活率的增加。由于免疫治療不會傷及健康的組織和細胞，副作用會很小或者沒有那么嚴(yán)重并且很容易處理。在任何一個治療方式中，仍然存在附加的風(fēng)險，此類風(fēng)險需要跟你的醫(yī)生討論（見連載下下期，下期為免疫治療的腫瘤類型）。

免疫治療可以作為一種單獨的治療方法也可以與其他治療方式或者免疫治療方式聯(lián)合使用。一些不同的免疫治療策略目前仍處于研究和癌癥治療中。

單克隆抗體

身體對外來物質(zhì)的自然免疫反應(yīng)之一是從侵入物表面抗原產(chǎn)生一種特定的抗體。單克隆抗體（mAbs）是一種人造的靶向特定腫瘤抗原的抗體。它們有以下幾個不同的工作方式：

標(biāo)記腫瘤抗原來摧毀腫瘤細胞；單克隆抗體只能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面抗原，標(biāo)記他們，并啟動免疫細胞來殺滅癌細胞。

生長信號和受體的阻斷；一些單克隆抗體設(shè)計目的為阻斷癌細胞的生長，如阻斷腫瘤所必須的血管生長信號。

其他直接作用于癌細胞的藥劑；這種mAbs被設(shè)計成可以攜帶癌癥藥物、放射粒子或者人工細胞因子（化學(xué)信使）直接作用于癌細胞。當(dāng)mAbs攜帶了“毒素”，它將透過系統(tǒng)到達目標(biāo)癌細胞，然后附著在其表面，被腫瘤細胞吞噬后在其內(nèi)部釋放毒素引起癌細胞的死亡（圖1）。若mAbs攜帶的是放射粒子，治療方式則稱之為放射免疫治療，低劑量的輻射會長期直接作用在特定癌細胞上。這種特定的傷害只會作用在目標(biāo)細胞上。

DELIVERING THERAPEUTIC AGENTS TO CANCER CELLS WITH MONOCLONAL ANTIBODIES?Patient Resource LLC

非特異性免疫刺激

非特異性免疫刺激是給免疫系統(tǒng)一個總的推進，可以單獨使用也可以整合其他治療方式來增加和產(chǎn)生長效期的免疫反應(yīng)。不同類型的非特異性免疫刺激包含有：

細胞因子免疫治療；細胞因子是免疫系統(tǒng)的信使，輔助免疫細胞間的聯(lián)系，并且在免疫反應(yīng)激活中扮演了重要角色。細胞因子免疫治療方式包含了引介大量人工細胞因子到免疫系統(tǒng)來提升特定免疫反應(yīng)：

1.白細胞介素是一種用來幫助調(diào)節(jié)某種免疫細胞激活的細胞因子。IL-2目前被用來治療多重癌癥，并且已經(jīng)研制出與IL-2相似的分子。

2.干擾素是一種用來提高某種免疫細胞攻擊癌細胞能力的細胞因子，并且已經(jīng)研制出了藥物干擾素a（內(nèi)含子A）。

3.GM-CSF（粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）是一種刺激骨髓、促進免疫、血細胞生長和樹突狀細胞的發(fā)展的細胞因子。藥物沙格司亭（白氨酸）被用于跟其他類型免疫治療共用時的一種促進劑。

Bacillus Calmette-Guerin (BCG)，這種由肺結(jié)核菌修飾的已確定不會再傳染疾病的細菌目前被認(rèn)為可以用來治療膀胱癌。這種治療方式會引起膀胱炎癥，但是正是由于這種炎癥卻激活了免疫反應(yīng)并且引導(dǎo)免疫細胞流向膀胱。

toll樣受體受體激動劑；免疫系統(tǒng)經(jīng)常在大多數(shù)免疫細胞表面探測到一系列受體（稱之為稱為toll樣受體）。當(dāng)這些受體“看到”細菌或病毒時，它們會產(chǎn)生一個信號來激活免疫細胞對這些細菌或病毒進行攻擊。這些特殊的受體已經(jīng)被評估過用于癌癥治療，例如咪喹莫特，結(jié)合了特定的受體來導(dǎo)致激活免疫反應(yīng)以殺死基底細胞癌和其他早期皮膚癌。

癌癥疫苗接種

癌癥疫苗是一種病毒或腫瘤細胞修飾后且被設(shè)計成引導(dǎo)免疫細胞識別癌細胞，啟動免疫細胞殺傷癌癥細胞的一種治療方式。在一些情況下，這些疫苗是由患者本身的腫瘤發(fā)展而來，但是通常情況下，它們是現(xiàn)成的且包含患者體內(nèi)癌癥一種到一百多種常見的抗原。以下有兩種癌癥疫苗：預(yù)防疫苗是被用來保護患者免受癌癥侵襲，治療性疫苗被用來治療已存在的癌癥。目前，免疫接種已經(jīng)存在于會導(dǎo)致宮頸癌、直腸癌、頭頸癌的HPV病毒和具有致癌因素的乙型肝炎中。

腫瘤細胞疫苗接種-此類疫苗接種來自于與患者癌癥類型相似的腫瘤細胞（極少情況下會使用患者本身的腫瘤細胞）。在某些情況下，腫瘤細胞在遺傳上被設(shè)計成能夠擴展新的性能或者與藥物一起使用能夠使免疫系統(tǒng)輕松識別腫瘤細胞或組件。疫苗會預(yù)先進行一個放射性處理來確保其不會進行擴散，然后會被注射到體內(nèi)來幫助患者的免疫系統(tǒng)識別存留的癌細胞。

抗原疫苗接種-此類疫苗接種一般由一到五種，為腫瘤細胞所特有的抗原制成。它們可能對某種類型的癌癥具有獨特性，但并不針對某一患者具有獨特性。

樹突狀細胞（抗原遞呈細胞）疫苗接種-此類免疫接種是由患者體內(nèi)的DC細胞制作而成。這些細胞在實驗室中處于化學(xué)藥品的環(huán)境中并轉(zhuǎn)化成樹突狀細胞，然后在腫瘤抗原的接觸中轉(zhuǎn)變成成熟的抗原遞呈細胞。當(dāng)它們被重新注射回患者體內(nèi)后，它們會將抗原信息“分享”給T細胞及其它類型細胞使此類特定抗原被靶向識別及殺滅。Sipuleucel-T是一種美國FDA認(rèn)證過的已經(jīng)接觸了前列腺癌抗原且結(jié)合了GM-CSF細胞因子的樹突狀細胞藥物。這種成熟的抗原遞呈細胞注射到體內(nèi)來幫助激活免疫系統(tǒng)去識別和殺滅前列腺癌細胞。

基于載體的疫苗接種-此類疫苗接種是由病毒或細菌制成，然后注射回體內(nèi)后來激活免疫反應(yīng)。腫瘤特種載體通常被改造成激活免疫系統(tǒng)識別、瞄準(zhǔn)、殺滅癌細胞。目前有一種HIV病毒基載疫苗正在被研究用治療白血病，這種疫苗能夠瞄準(zhǔn)那些與白血病相關(guān)的B細胞。

溶瘤病毒免疫治療

溶瘤病毒免疫治療是使用病毒直接影響腫瘤細胞以達到誘導(dǎo)免疫反應(yīng)抵抗被感染的細胞。研究的最多的一項成果是用一個包含了GM-CSF細胞因子被改造過的削弱了單純性皰疹病毒TVEC。它們會殺死細胞并且釋放GM-CSF蛋白來促進整體免疫提高以抵抗癌癥。這種方式會使癌細胞被殺死但并不會被病毒感染。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查路徑連接免疫細胞表面的分子（尤其是抗原遞呈細胞和T細胞或者腫瘤細胞和T細胞）來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。一些腫瘤細胞的表面具有能夠抑制免疫細胞功能的蛋白。有效的阻止腫瘤細胞受到免疫攻擊。

免疫檢查點抑制劑是能夠在最開始階段使檢查點脫離阻礙，本質(zhì)上是恢復(fù)免疫反應(yīng)。目前被應(yīng)用于癌癥的免疫檢查點抑制劑有：

Anti-CTLA-4：CTLA-4是T細胞表面的一種蛋白受體。當(dāng)其被激活時，CTLA-4能夠阻止免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，CTLA-4抗體則阻礙了這種蛋白的連接，允許T細胞繼續(xù)同癌細胞進行抗?fàn)帲皇顷P(guān)閉免疫反應(yīng)。

Anti-PD-1：PD-1檢查路徑是另外一個能夠阻礙T細胞的路徑。當(dāng)T細胞表面的PD-1受體連接到癌細胞或其他免疫細胞表面的PD-L1分子時，T細胞就會收到信號并且免疫反應(yīng)被抑制。Anti-PD-1藥物阻礙了此蛋白的必要連接路徑，使T細胞持續(xù)的和癌細胞進行抗?fàn)帯?/span>

Anti-PD-L1；癌細胞能夠使某種分子出現(xiàn)在其表面，其中就有PD-1核查路徑上的PDL-1和PDL-2。癌細胞也會引起免疫細胞靠近癌細胞來傳遞PD-L1。這種分子能夠結(jié)合T細胞表面的PD-1并使T細胞的功能被關(guān)閉。

T細胞過繼治療（T細胞治療）

T細胞過繼治療是聚焦于增強體內(nèi)自身的T細胞來對抗癌癥。目前有兩種主要的過繼免疫治療。一種是醫(yī)生將T細胞從患者腫瘤中分離出來（腫瘤浸潤淋巴細胞TIL），然后將其增殖再注入患者體內(nèi)。第二種是從患者體內(nèi)收集的T細胞被以新的受體設(shè)計改造（嵌合抗原受體T細胞）來識別癌細胞表面的特定抗原，然后注入患者體內(nèi)。兩種方法中，T細胞都會攜帶特定抗原增殖尋找和殺滅癌細胞。

這種免疫治療方法仍在探索中，目前僅僅為試用與臨床實驗階段。目前最有希望的是用于治療白血病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移的黑色素瘤、神經(jīng)細胞瘤和滑膜細胞肉瘤等。

免疫治療發(fā)展時間軸

—