胃黏膜腸化生（intestinal metaplasia，IM）被認為是胃癌最重要的癌前病變之一，其病理變化主要表現(xiàn)為胃黏膜慢性炎癥和固有腺體萎縮，正常胃黏膜上皮細胞被潘氏細胞、腸型杯狀細胞及吸收細胞所代替。

胃鏡及活檢病理

A．慢性淺表性胃炎(生理性); B，慢性淺表性胃炎(HP )；C，慢性萎縮性胃炎；D，腸上皮化生

大量研究結(jié)果提示，IM的發(fā)生與年齡、性別、胃癌家族史、吸煙、飲酒、高鹽飲食、辛辣刺激性飲食、幽門螺桿菌（Hp）感染及膽汁反流等因素密切相關(guān)。

有報道稱IM的存在可使胃癌的發(fā)生風(fēng)險增加6倍，但是由IM演變?yōu)槲赴┩ǔＰ枰^長的一段時間，因此，在IM階段對患者進行干預(yù)治療以阻滯其向胃癌進展，對于降低胃癌的發(fā)生率具有重要意義。

1 西藥對于IM的治療現(xiàn)狀

目前，西醫(yī)對于IM尚缺乏理想的治療藥物或措施，已報道的可能對IM有一定治療效果的方法主要包括根除Hp治療、補充維生素治療、使用塞來昔布和他莫昔芬藥物治療等措施。

1.1 根除Hp治療 

據(jù)報道，全球Hp感染率超過50%，認為Hp感染是胃炎、IM及胃癌的重要危險因素之一；Hp感染可通過導(dǎo)致胃黏膜炎癥進而使IM的發(fā)生風(fēng)險增加4.5～9.0倍，尤其是Cag-A＋的菌株。

因此，從理論上講，根除Hp治療有利于IM的恢復(fù)，故有人嘗試通過根除Hp治療進而誘導(dǎo)IM的逆轉(zhuǎn)。

然而，一項薈萃分析結(jié)果顯示，根除Hp治療后，無論是胃竇部還是胃體部的IM并未像黏膜萎縮一樣出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

來自日本等多個國家的研究結(jié)果也顯示，根除Hp治療并不能有效逆轉(zhuǎn)IM，但一致認為，在胃黏膜出現(xiàn)IM病變之前進行根除Hp治療有利于對胃炎的控制，而在出現(xiàn)IM之后進行Hp根除治療雖然不能使IM發(fā)生逆轉(zhuǎn)，但是有助于延緩IM的進展。

1.2 補充維生素 

目前已有充分證據(jù)證明攝入新鮮蔬菜和水果可有效預(yù)防胃癌，可能是由于其中含有抗氧化劑、維生素等；維生素C是存在于胃液中強有力的抗氧化劑，可使氧自由基失活，還有助于亞硝酸鹽的清除。因此有學(xué)者觀察了補充維生素對IM的影響，結(jié)果顯示，根除Hp治療后給予補充β-胡蘿卜素（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為維生素A）和維生素C治療，可使IM的逆轉(zhuǎn)率從6%分別提高到20%和19%。

另外一項來自意大利的研究證實，在根除Hp治療后繼續(xù)給予500mg/d維生素C治療6個月有助于緩解 IM。以上研究均提示，根除Hp后補充維生素A和維生素C有助于延緩IM的進展，該治療方法安全有效、花費較小，因此可以推薦作為預(yù)防IM的措施，但該作用是否可長期維持還需要進一步的觀察研究。

由于 IM 是多因素共同作用的結(jié)果，積極根除 Hp 聯(lián)合其他藥物治療可能進一步改善 IM。劉庭玉等研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp聯(lián)合葉酸口服治療可以減輕胃黏膜炎性水平，從而改善萎縮和IM，可能與葉酸參與DNA甲基化有關(guān)。

葉酸用藥方便無毒性反應(yīng)，因此可作為 IM 患者的長期治療藥物。

1.3 塞來昔布 

塞來昔布屬非甾體類抗炎藥（NSAIDS），是一種選擇性COX-2抑制劑，在IM組織中檢測到COX-2較正常組織表達顯著升高。因此有學(xué)者對此進行了研究，對成功根除Hp后仍存在IM的患者給予200mg/d塞來昔布治療8周，ITT分析和PP分析結(jié)果顯示，患者IM的改善率分別為24.2%（8/33）和28.6%（8/28），且患者無腎臟損害，提示短期應(yīng)用塞來昔布有望改善IM且較安全。

由于8周療程的塞來昔布治療IM的改善率較低，因此，有學(xué)者將療程延長至1年進行了隨機對照研究，ITT分析和PP分析結(jié)果顯示，IM改善率分別為44.3%（31/70）和51.7%（31/60），較8周治療效果顯著，提示延長療程可能提高治療效果。

然而，盡管已將療程延長至1年，仍有近50%的患者治療無效，是否更長時間的治療或更大劑量的塞來昔布能夠有效仍需進一步證實。

1.4 他莫昔芬（tamoxifen） 

先前的研究已證實，男性中更容易發(fā)生胃黏膜的IM，這可能與女性體內(nèi)雌激素（尤其是雌二醇）對女性起到了保護作用有關(guān)；他莫昔芬為雌二醇競爭性拮抗劑，能與雌激素受體結(jié)合，一般用于治療雌激素依賴性乳腺癌和卵巢癌。

有報道稱給絕經(jīng)后婦女使用雌激素替代治療的患者胃癌的發(fā)病風(fēng)險明顯下降，由此便有理由推斷他莫昔芬可能對IM也有一定的效果。

韓國的一項回顧性研究觀察了他莫昔芬對IM的影響，共433例乳腺癌患者外科手術(shù)后接受胃鏡檢查，147例患者（33.9%）檢出IM，179例（41.3%）患者術(shù)后使用他莫昔芬治療，單因素分析結(jié)果顯示，他莫昔芬的使用與IM下降有關(guān)（P＝0.001），多因素分析結(jié)果顯示，他莫昔芬是IM的保護因素（OR=0.59；95%CI：0.37～0.94；P＝0.025）。強烈提示他莫昔芬可能對IM有一定的改善作用，但仍需進一步前瞻性研究證實。

2 中藥對于IM的治療現(xiàn)狀

IM在中醫(yī)理論中屬于“胃脘痛”、“痞滿”、“嘈雜”等范疇。我國中醫(yī)認為IM是以脾胃氣陰兩虛為本，兼有氣滯、血淤和熱毒為患的本虛標實證；因虛挾邪、因?qū)嵵绿撌侵饕牟C轉(zhuǎn)化規(guī)律，治療上主要以健脾養(yǎng)陰、解毒散結(jié)、活血理氣為基本原則。近年來，已有眾多臨床報道和病理證實能夠有效使部分IM和異型增生減輕甚至逆轉(zhuǎn)的中藥。

2.1 摩羅丹 

摩羅丹是著名老中醫(yī)李恩復(fù)教授根據(jù)多年潛心研究精心配制而成的純中藥制劑，由百合、茯苓、玄參、烏藥、澤瀉、麥冬、當歸、白術(shù)、茵陳、白芍、石斛、九節(jié)菖蒲、川穹、三七、地榆、延胡索、蒲黃、雞內(nèi)金組成的純中藥復(fù)方制劑，具有和胃降逆、通絡(luò)定痛、健脾消脹的功能。

我國學(xué)者高樹剛通過對慢性萎縮性胃炎伴或不伴重度腸化生、不典型增生患者運用摩羅丹濃縮丸進行治療的研究發(fā)現(xiàn)，治療組腸上皮化生的好轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組，總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示摩羅丹濃縮丸不僅能夠顯著改善患者消化不良癥狀，而且還能夠減輕胃黏膜炎癥，促進腺體萎縮及腸上皮化生的好轉(zhuǎn)。

張夢夢等通過對治療組給予摩羅丹聯(lián)合維酶素治療而對照組僅給予維酶素治療后發(fā)現(xiàn)，摩羅丹聯(lián)合維酶素不僅可顯著改善患者的臨床癥狀，還可改善患者胃鏡及病理組織學(xué)變化，對萎縮、腸上皮化生及異性增生等均療效確切。

顏莉等則發(fā)現(xiàn)摩羅丹改善胃黏膜炎癥的可能機制為：顯著降低萎縮性胃炎及腸上皮化生患者表皮生長因子（EGF）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達，阻止EGF及EGFR通路的激活，從而抑制腸上皮化生向胃癌發(fā)生發(fā)展。在以上各項研究中均未發(fā)現(xiàn)摩羅丹相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，摩羅丹可通過調(diào)節(jié)胃腸道功能、防止膽汁反流、增強胃黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫等多方面發(fā)揮作用，在一定程度上改善胃黏膜萎縮和IM病變。

2.2 胃復(fù)春 

胃復(fù)春的主要成分為紅參、香茶菜、枳殼（炒），具有消除炎癥、健脾益氣、行氣活血解毒等功效。臨床上多項研究已證實，胃復(fù)春可逆轉(zhuǎn)IM和不典型增生，其可能的機制是通過改善胃黏膜的微循環(huán)，增加胃黏膜血流量，促進炎癥吸收，加速胃黏膜上皮細胞新生，使胃黏膜固有腺體再生，從而使腸上皮化生逆轉(zhuǎn)或消失，使其恢復(fù)生理功能，最終抑制胃黏膜萎縮和IM向胃癌進展。

我國學(xué)者袁龍良等對胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎的療程與療效的相關(guān)性研究結(jié)果顯示，胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎短期療效不明顯，但是隨著療程的延長，治療效果明顯提高，尤其對慢性萎縮性胃炎伴IM者，療程與療效的相關(guān)性更加突出，延長療程可以保證更好的治療效果。

鄭逢民等在消痞愈萎湯聯(lián)合胃復(fù)春片治療慢性萎縮性胃炎伴IM的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，消痞愈萎湯聯(lián)合胃復(fù)春片可明顯改善患者的臨床癥狀，并且可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜病理改變，其可能機制涉及抗炎、抗Hp，增加胃腸動力，改善局部微循環(huán)，促進胃黏膜細胞的再生，從而使萎縮的腺體逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)胃黏膜的屏障功能，逆轉(zhuǎn)胃黏膜的腸上皮化生的病理改變。

以上研究只能說明胃復(fù)春對胃黏膜萎縮及IM有一定的效果，其具體機制、治療劑量及療程仍需進行進一步探索。

2.3 羔羊胃提取物維生素B12膠囊 

羔羊胃提取物維生素B12膠囊是從羊胃內(nèi)提取出的、與人胃內(nèi)類似的生物活性群，是我國20世紀80年代經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準上市的一類新藥復(fù)方制劑，其主要成分為采用新疆獨特的資源——天山綿羊第4胃（皺胃）提取出來的高活性生物（含凝乳酶、胃蛋白酶、粘蛋白、雙歧因子等多種生物活性成分）和維生素生素B12，主要作用機理有：

保護胃黏膜、加速體內(nèi)凝乳和蛋白質(zhì)分解、促進胃腸腺體分泌、增加胃腸蠕動、改善消化道血液循環(huán)、提高消化道消化吸收能力、調(diào)節(jié)腸道菌群等。國內(nèi)多項研究表明，羔羊胃提取物維生素B12膠囊對各種類型的胃炎所致的上腹部不適、脹滿、食欲不振等有較好的效果。

一項研究表明羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療腸上皮化生有效率達到62.24%

2011年由西發(fā)起的羔羊胃提取物維生素B12膠囊用于治療慢性萎縮性胃炎的Ⅳ期臨床研究中，為評價該藥用于治療慢性萎縮性胃炎的有效性和安全性，觀察本藥對慢性萎縮性胃炎腺體萎縮的逆轉(zhuǎn)效果，以安慰劑為對照，以病理組織學(xué)改變?yōu)橹饕熜е笜?，進行了隨機、雙盲的多中心臨床研究，結(jié)果顯示，羔羊胃提取物維生素B12膠囊對慢性萎縮性胃炎總體有效，尤其對IM效果更好，可有效逆轉(zhuǎn)IM（逆轉(zhuǎn)率：羔羊胃組47.86%、對照組13.27%，P＜0.000 1，差別有統(tǒng)計學(xué)意義；結(jié)果待發(fā)表）。

茍曉等、賀歡等的臨床研究也顯示，羔羊胃提取物維生素B12膠囊能有效改善萎縮性胃炎及腸上皮化生患者的臨床癥狀，并有效逆轉(zhuǎn)腺體萎縮、異型增生和IM。

然而，羔羊胃提取物維生素B12膠囊內(nèi)含有多種生物活性成分，其主要功能分子和逆轉(zhuǎn)IM的機制仍待進一步研究。

2.4 其他 

除以上中成藥有效治療胃黏膜萎縮及IM的報道之外，還有文獻報道了其他中成藥對IM也有一定的治療效果。

付志泉等用和胃口服液治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生118例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和胃口服液治療組的胃黏膜萎縮、腸化生、異形增生積分改善明顯，治療后Hp感染轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于對照組，而且動物實驗研究發(fā)現(xiàn)和胃口服液可以顯著調(diào)節(jié)慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生大鼠外周血中淋巴細胞亞群數(shù)目、增加胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)、提高機體免疫功能。

于鵬飛等利用逆萎康治療慢性萎縮性胃炎伴IM患者，結(jié)果表明，逆萎康治療慢性萎縮性胃炎的效果與胃復(fù)春相當，其治療機制可能與逆萎康能夠降低患者血清中IL-6、TNF-α水平及胃黏膜中CDX2的表達相關(guān)。

還有報道維酶素、黃參、猴菇等多種中藥可以逆轉(zhuǎn)或阻斷IM的發(fā)展，對萎縮性胃炎及IM有明顯治療作用。但由于IM發(fā)病機制復(fù)雜，加之從中醫(yī)論治IM的理論基礎(chǔ)尚不完善，對于IM還不能夠徹底治愈，因此，還需要進行進一步研究。

3 IM的隨訪與監(jiān)測

由于現(xiàn)有藥物逆轉(zhuǎn)IM的效果不佳，大部分的IM患者始終處于癌變風(fēng)險之中。因此，對IM患者應(yīng)進行密切隨訪和監(jiān)測。

在胃癌低發(fā)國家，監(jiān)測IM能明顯提高胃癌的早期診斷率，而在高發(fā)國家長期隨訪監(jiān)測IM則可顯著延長胃癌患者的生存期。

目前認為隨訪對象主要是胃癌高發(fā)地區(qū)人群、有胃癌家族史者、有不完全型腸化生者、中重度腸化生者、吸煙及飲酒者等，隨訪方法為胃鏡和黏膜活檢。

a.完全腸化，b.不完全腸化

我國尚無IM隨訪及監(jiān)測流程的共識或指南，美國消化內(nèi)鏡學(xué)會雖然明確地推薦了IM的隨訪和監(jiān)測流程，但由于美國是胃癌低發(fā)國家而我國是胃癌高發(fā)國家，美國的推薦流程并不適用于我國。

作者建議：

對于活檢報告發(fā)現(xiàn)有IM的患者，首先應(yīng)確認IM分型與分級 （分型：完全型和不完全型；分級：輕、中、重度），然后評估患者有無Hp感染、膽汁反流、吸煙、飲酒、進食辛辣刺激性食物、進食腌制及煙熏食品、胃癌家族史、年齡大于60歲等因素：

• 對于存在1個或以上危險因素時建議每年做1次胃鏡檢查和活檢，必要時可推薦應(yīng)用塞來昔布或羔羊胃提取物維生素B12膠囊等藥物治療；

  
  

• 同時對于Hp感染者應(yīng)給予根除治療，并指導(dǎo)患者調(diào)整飲食生活習(xí)慣、戒煙戒酒、多食用新鮮蔬菜水果、忌辛辣刺激食物、腌制和熏制食物等。

  
  

• 無上述危險因素時2～3年進行1次胃鏡及活檢監(jiān)測。
  

4 小 結(jié)

胃黏膜的IM是胃黏膜病變由良性向惡性轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵階段，在此階段進行干預(yù)可有效降低胃癌發(fā)病率，對IM患者進行隨訪和監(jiān)測可有效提高胃癌早診率，最終降低我國胃癌死亡率。

在IM治療方面，大量的臨床及實驗研究均顯示，西醫(yī)和中醫(yī)均可在一定程度上緩解或逆轉(zhuǎn)胃黏膜的IM，但由于IM發(fā)病機制復(fù)雜，治療效果仍不盡如人意，作筆者呼吁應(yīng)深入開展胃黏膜IM分子機制的研究，以期為IM的治療尋找有效的靶點，為研制有效逆轉(zhuǎn)IM的藥物奠定基礎(chǔ)。

在IM預(yù)防方面，應(yīng)加強IM危險因素的調(diào)查，對IM患者進行針對性的生活和健康指導(dǎo)，避免IM危險因素，并給予合理的隨訪和監(jiān)測。但是，最適合我國國情、效價比高的隨訪時間間隔以及流程圖尚需臨床研究確定。

參考文獻：略