研究表明,全球每年有超過1900萬人發(fā)生膿毒癥,其中一半患者無法康復(fù),600 萬患者死亡,大約300萬存活者遺留認(rèn)知功能障礙等后遺癥。 整體預(yù)后不良的原因包括膿毒癥發(fā)生前存在的合并癥和虛弱的程度、疾病的嚴(yán)重程度以及醫(yī)療系統(tǒng)的管理質(zhì)量,如膿毒癥的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù),抗生素的使用和感染源的控制,住院和康復(fù)期間的支持治療也很重要。 但目前諸多治療措施利弊方面(包括液體管理)缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 因此,膿毒癥存在著與治療相關(guān)的損害風(fēng)險,而避免這些風(fēng)險損害至關(guān)重要。

膿毒癥 和 膿 毒 癥 性 休 克 等 常 常 表 現(xiàn) 為 低 血 容量,它可分為絕對不足(血容量丟失)或相對不足(血容量重新分布) 。 在這兩種情況下,血容量不足不能維持血管張力、體循環(huán)平均充盈壓、靜脈回流、心臟充盈和 心 輸 出 量 以 及 動 脈 血 壓,最 終 導(dǎo) 致 休 克。在膿毒癥中,低血容量的原因很可能是血容量的重新分布所致。

在大多數(shù)情況下,由于缺乏臨床指標(biāo),低血容量的程度評估比較困難。 但無論程度如何,膿毒癥和膿毒癥性休克復(fù)蘇指南都推薦將擴容作為一線干預(yù)措施。 重要的是,即使在血管舒張性休克中,液體擴容也能提高體循環(huán)平均充盈壓, 根據(jù)病理生理機制,在這種情況下還應(yīng)考慮血管張力的恢復(fù)。

膿毒癥合并低血容量的管理仍然是臨床醫(yī)生面臨的最具挑戰(zhàn)性的問題之一。 正確治療對患者的臨床結(jié)局至關(guān)重要,即需要在復(fù)蘇不足和過度復(fù)蘇之間以及靜脈補液與其他休克干預(yù)措施利與弊之間尋找平衡點。 液 體 治 療 的 風(fēng) 險 包 括 合 成 膠 體 液 的 毒性,等滲鹽水潛在的腎損害風(fēng)險,越來越多的證據(jù)表明液體過負(fù)荷可造成更多的器官損傷。

1 最新進(jìn)展和爭議

由于臨床情況、病理生理學(xué)不同,以及膿毒癥需要多種干預(yù)措施的復(fù)雜性以及大多數(shù)指南推薦意見的循證醫(yī) 學(xué) 證 據(jù) 有 限,目 前 許 多 領(lǐng) 域 仍 存 在 爭議。2016拯救膿毒癥運動指南(SSC)發(fā)布了9條涉及液體治療的具體推薦意見,其中許多推薦意見是基于低或極低質(zhì)量的證據(jù)。

1.1 時機和目標(biāo) 

SSC 指南建議將液體治療作為膿毒癥引起的低灌注,即發(fā)生急性器官功能障礙,低
血壓和(或) 血乳酸升高 時 復(fù) 蘇 措 施 的 一 部 分。 此外,基于有創(chuàng)和無創(chuàng)的參數(shù)與動態(tài)指標(biāo)監(jiān)測用于重復(fù)評估循環(huán)有無受損,以及預(yù)測有無容量反應(yīng)性來指導(dǎo)是否需要補充額外的液體。

這些推薦意見的理論基礎(chǔ)是基于多年來的臨床研究結(jié)果。 概括為:①膿毒癥引起的器官功能障礙至少部分是由低灌注引起;② 低灌注可能是由心輸出量降低和(或) 低血壓所致;③液體復(fù)蘇可增加心臟輸出量、提升血壓、改善器官功能障礙以及改變臨床結(jié)局。

  這種病理生理機制和治療理念在最初的早期目標(biāo)指導(dǎo)治療(EGDT) 試驗結(jié)果發(fā)表后得到了人們的進(jìn)一步支持。 在 EGDT 試驗中,通過液體治療,膿毒癥低血壓和(或) 血乳酸升高患者的臨床結(jié)局明 顯 得 到 改 善。 然 而, 在 最 近 的 PROCESS,ARISE及 PROMISE3項試驗中,與膿毒癥性休克常規(guī)治療組相比,EGDT 治療組的臨床結(jié)局沒有任何改善。 這些結(jié)果似乎也適用于不同的亞組,即處于更嚴(yán)重休克狀態(tài)的患者(乳酸值更高和使用血管加壓藥物)。 因此,仍缺乏良好的數(shù)據(jù)來表明哪些觸發(fā)指標(biāo)可用于膿毒癥 患 者 液 體 復(fù) 蘇 的 啟 動 時機。

除了低血壓和乳酸水平升高外,在ICU 中,少尿似乎是補液主要的觸發(fā)因素。 但由于膿毒癥性休克患者的腎血流量可能正常甚至增加,因此少尿作為補液的啟動指標(biāo)也受到質(zhì)疑 ,膿毒癥急性腎損傷(AKI)的病理生理學(xué)復(fù)雜且受多因素影響,補液后對全身血流動力學(xué)和腎臟血流動力學(xué)會產(chǎn)生不一致的結(jié)果。 初始液體復(fù)蘇后,補液可能不會增加尿量,反而導(dǎo)致液體過負(fù)荷,加劇膿毒癥性休克患者 AKI的發(fā)生。

通過體格檢查獲得的低灌注臨床表現(xiàn)也可作為膿毒癥患者啟動液體治療的重要指標(biāo)。 這些指標(biāo)包括皮膚花斑,低體溫,毛細(xì)血管再充盈時間延長及意識改變。 在判斷哪些患者能從液體復(fù)蘇治療中獲益時,使用單一指標(biāo)好還是這些指標(biāo)的某種組合更好,目前尚不明確。

應(yīng)用一些指標(biāo)預(yù)測容量反應(yīng)已經(jīng)證明具有可行性,但是如果在膿毒癥的液體管理中應(yīng)用這些指標(biāo),臨床結(jié)局是否得到改善仍然不明確。通過對膿毒癥性休克患者采用更高級的血流動力學(xué)監(jiān)測所獲得的循環(huán)衰 竭 參 數(shù) 進(jìn) 行 靶 向 液 體 復(fù)蘇,是否可以改善臨床結(jié)局尚不清楚。 使用中心靜脈壓和氧飽和度作為 EGDT 方案的部分監(jiān)測指標(biāo)并沒有改善臨床結(jié)局,綜合ICU 患者或者早期休克患者使用心輸出量監(jiān)測所得出的結(jié)論也是同樣未能改善臨床結(jié)局。 其他替代策略(如重癥超聲)尚未在膿毒癥液體復(fù)蘇試驗中進(jìn)行研究,超聲心動圖中的一些測量指標(biāo)是否具備有效性需要進(jìn)一步評價。 

1.2 液體復(fù)蘇的容量 

SSC 指南推薦對于膿毒癥引起的低灌注患者,給予靜脈輸注固定容量30 ml/
kg的晶體液。 由于支持證據(jù)的質(zhì)量較低以及膿毒癥時循環(huán)衰竭的復(fù)雜性(在所有的患者中,容量丟失和低灌注可能并不明顯),這一推薦意見受到質(zhì)疑。 此外,在一項大型前瞻性研究中,對于心力衰竭、低體溫或乳酸水平高于4.0mmol/L的患者,這一固定容量似乎是不夠恰當(dāng) 。 支持固定容量的推薦學(xué)者認(rèn)為,使用一定量的靜脈補液體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化治療,與觀察性研究中的良好臨床結(jié)局相關(guān),并且對患者產(chǎn)生
損害的可能性不大。

近年來,至少有5項 RCT 比較了膿毒癥患者較少液體容量和較多液體容量之間的治療差異。 這些試驗在臨床情況,時機及液體容量策略方面存在顯著的異質(zhì)性,故進(jìn)行薈萃分析時則具有挑戰(zhàn)性。 分析結(jié)果提示較少或較多的液體容量均對低灌注指標(biāo)無改善或改善有限。 而僅有的能夠改善的研究結(jié)果支持更低容量的液體。 需要指出的是,所有試驗中的對照組(即低容量液體),在隨機化分組之前至少
接受了1.5L的液體。

初始復(fù)蘇后的液體管理方面,最新的系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)評估保守性或限制性液體管理策略與自由或標(biāo)準(zhǔn)的液體管理策略之間的差異,結(jié)果提示保守性或限制性液體管理策略可縮短機械通氣時間而不增加病死率。

總之,在膿毒癥的液體復(fù)蘇過程中,尚不能從較多與較少液體容量的利弊中做出有力推論。 目前有幾項試驗(CLOVERS,CLASSIC, ARISEFLUIDS)將對膿毒癥性休克液體復(fù)蘇過程中幾種不同情況下液體容量的效果進(jìn)行評估。

1.3 液體類型 

近年來,急診科、ICU、麻醉科等在液體使用上都發(fā)生了改變。 傳統(tǒng)認(rèn)為膠體液比晶體液血漿擴容效果更好。 最近的一篇系統(tǒng)綜述文章表明,膠體液僅在擴容方面有一定的益處,但同時顯示出難以解釋的異質(zhì)性。

一般來說,與10年前相比,目前晶體液的使用增多,特別是平衡鹽溶液使用增多和生理鹽水使用的相對減少。 膠體液使用減少,特別是合成膠體液如羥乙基淀粉、明膠、右旋糖酐,相比之下,白蛋白使用增加。 這些顯著的變化發(fā)生在包括膿毒癥在內(nèi)的危重癥患者使用羥乙基淀粉具有危害性的 RCT 研究及綜述研究發(fā)表之后。 白蛋白和明膠其益處與危害之間的平衡尚不明確,SSC 指南建議在需要大量
晶體液的患者中使用白蛋白,而沒有推薦明膠。 這個推薦意見在最近一項薈萃分析中得到支持,明膠與白蛋白或晶體液的優(yōu)劣評估提示明膠增加腎臟替代治療的使用,但這些是間接對比得出的結(jié)果,并且沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

晶體液是膿毒癥液體復(fù)蘇推薦的一線選擇,但是使用生理鹽水還是平衡鹽溶液,SSC 指南對此并沒有提出任何建議。 到目前為止最有價值的 RCT來自兩項在綜合ICU 患者中比較等滲鹽水與平衡鹽溶液的研究,即 SMART 研究(N=15802)和 SPLIT研究(N=2278), 在這兩項試驗中,把病死率作為唯一的預(yù)后指標(biāo),但由于入組的膿毒癥患者相對較少,所以研究結(jié)果的公信力相對較差。 這兩項研究的結(jié)果不同:SMART 研究顯示生理鹽水與平衡鹽溶液相比腎臟結(jié)局更差,而SPLIT 研究表明 AKI發(fā)生率或其他結(jié)局在生理鹽水與醋酸鹽/葡萄糖酸鹽緩沖液組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

正在進(jìn)行的 PLUS研究(n =8800)和 BASICS研究(n=11000)將在綜合ICU 患者中使用生理鹽水和醋酸鹽/葡萄糖酸鹽緩沖液,比較二者對90 天病死率的影響。 在 BASICS試驗中,還以2×2析因設(shè)計評估快速輸注(999ml/h)與較慢輸注(333ml/h)
之間的效果差異。 另一個正在進(jìn)行的是對傳統(tǒng)觀念具有挑戰(zhàn)性的研究,它是比較膿毒癥性休克患者低氯與高氯液體復(fù)蘇效果的 RCT 研究。

1.4 血管加壓藥和血管擴張藥 

低血壓是膿毒癥性休克患者血管加壓藥治療的啟動標(biāo)志。 目前強烈推薦使用去甲腎上腺素,但膿毒癥性休克患者去甲腎上腺素最佳啟動時間仍然不能確定。 早期開始使用,甚至是低血容量患者中早期使用,仍可能會升高血壓,增加靜脈回流及提高心輸出量。 早期使用更多的血管加壓藥,可以減少血管擴張性休克(如膿毒
癥)液體使用具有生理學(xué)依據(jù)。 數(shù)年前,Guyton就對血管麻痹可導(dǎo)致靜脈回流和心輸出量減少進(jìn)行了描述。

皮質(zhì)類固醇激素能提高膿毒癥性休克患者的血壓,其機制可能是通過緩解血管麻痹而發(fā)揮作用。 皮質(zhì)類固醇激素是否會增加膿毒癥性休克患者的靜脈回流尚不明確。 根據(jù)這些觀點,具有血管擴張作用的藥物,如丙泊酚,可能會導(dǎo)致膿毒癥性休克患者的'血容量不足'程度惡化,即對前負(fù)荷依賴性增加。

在臨床實踐中,去甲腎上腺素延遲使用的原因可能包括缺乏有創(chuàng)血壓監(jiān)測和(或) 中心靜脈通路。在外周靜脈中使用去甲腎上腺素的整體益處與損害尚未得到充分的研究。 目前有外周靜脈使用去甲腎上腺素導(dǎo)致皮膚和組織壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例報道,選擇肘前或腘窩大靜脈近端輸注幾小時,則可以將這些風(fēng)險降至最低。 在過渡監(jiān)護(hù)病房的膿毒癥性休克患者通過外周靜脈使用去甲腎上腺素似乎是安全的,并且預(yù)期結(jié)局更好。 加拿大急診醫(yī)師協(xié)會指南推薦可以在早期使用外周靜脈輸注去甲腎上腺素。

2  液體復(fù)蘇的治療標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥和低血容量患者,根據(jù)指南及共識更新、結(jié)合患者自身特點和臨床 表 現(xiàn) 等 綜 合 判 斷 液 體 復(fù)蘇,見表1。

3 目前存在的問題

如前所述,僅有很少一部分膿毒癥和低血容量患者的初始管理策略得到了高質(zhì)量 RCT 數(shù)據(jù)的支持。因此,對這類患者治療的許多重要方面仍然存在不確定性。 SSC指南中液體治療的9項具體推薦中,有7項是基于低質(zhì)量或者非常低質(zhì)量的證據(jù)。 因此,至少在7項重要的問題中我們?nèi)狈Ω哔|(zhì)量證據(jù):①液體復(fù)蘇啟動時機和目標(biāo)是什么? ②給予彈丸式輸注還是慢速輸注? ③液體復(fù)蘇時如何選擇少或多的液體容量? ④選擇生理鹽水還是平衡鹽溶液? ⑤選擇乳酸鹽還是醋酸鹽溶液? ⑥液體復(fù)蘇時應(yīng)該使用白蛋白嗎? ⑦膿毒癥休克患者可以早期外周靜脈使用去甲腎上腺素嗎?