Ben Haugstad是一個十二歲的小男孩，熱愛跆拳道，已經(jīng)練習(xí)了六年，馬上就能成為跆拳道黑帶了。你無法想象的是，他竟患有嚴重的血友病，他的身體無法生成凝血機制，也就是說，一次意外的摔倒或是擦傷都可能迅速演變成生命危機。

他的媽媽Kimberly每三周會起早為Ben注射幫助他在短時間內(nèi)凝血的藥物?！拔覐臎]想過要做一個護士”，她說。

這些注射劑十分昂貴，大約2500美元一劑，但它們是救命藥。它們可以防止傷口惡化成一場災(zāi)難，以及確保自發(fā)性的內(nèi)出血不會滲進關(guān)節(jié)或是器官里引發(fā)嚴重問題。目前，Ben過著一個基本正常的生活，他學(xué)習(xí)跆拳道，和常人一樣參加體育課程。Kimberly表示，關(guān)于他身體狀況的隱私，他從未談及或是利用它作為逃課缺考的借口。每次課程結(jié)束，他渾身上下都會有一些關(guān)節(jié)受傷。

Haugstad說：“他想做自己可以做的，我們正在進行一個保持六周不流血的測試，這讓我十分興奮。”

值得一提的好消息是在未來的某個時候，Ben三周一次的注射可能成為歷史。通過基因治療，一個改進后的攜帶著特定基因指令的病毒會被灌輸進Ben的身體，這可以給予他幾年，甚至一輩子自行凝血的能力。

你可能會想，如果他的媽媽是一個大意的護士，面對這樣的療法一定會欣然接受，但事實上Kimberly對此的回應(yīng)十分謹慎。

她說：“在他剛出生的時候，我們就聽的非常清楚說血友病將在三年內(nèi)研究出療法，”她當時就明確地持懷疑態(tài)度，因為她還是美國血友病聯(lián)盟的行政主管。某種程度上而言，她代表著許多父母，而不僅僅是她自己。

事實上，Kimberly有很好的理由對這種基因療法保持謹慎?；蛑委熝巡〉南敕ㄊ加?/span>20世紀80年代。大約15年前，第一個血友病患者志愿參加了測試。至今為止，還沒有基因治療的產(chǎn)品能夠投入市場。

基因?qū)嶒灥呐R床失敗和備受矚目的安全災(zāi)難使得人們對基因療法的態(tài)度發(fā)生了180度大轉(zhuǎn)變，從之前的大肆宣傳淪落至無人問津的境地。在21世紀初，很多重要的私人投資商都撤出了投資。雖然現(xiàn)在又重新復(fù)活，但在Ben或者其他任何400000名血友病患者可以指望基因治療之前，仍有很多問題待解決——這些治療會持續(xù)多久？它們的安全性怎么樣？

基因治療確實回歸了。初創(chuàng)公司又開始重組了，并且有一些已經(jīng)面向公眾了。大的制藥公司正在通過企業(yè)合作和戰(zhàn)略聯(lián)盟進行研發(fā)。有一個西方國家的首例針對罕見的肝臟損傷疾病的產(chǎn)品已在歐洲被通過；另一個可能用于治療嚴重的血液疾病——地中海貧血。

基因治療血友病已經(jīng)遠遠地落后了，至今為止只有一個開發(fā)商，Baxter International (NYSE: BAX)，進行臨床數(shù)據(jù)報告。

在Baxter之后有幾個公司——正確地看到了問題——他們今年和明年的臨床進步將成為整個基因治療的試金石。血友病在這場基因治療爭霸賽中可能會成為最具競爭性的一個。

“基因治療的歷史會跟隨血友病的故事前行，”James Wilson，賓夕法尼亞大學(xué)的基因治療主任，該領(lǐng)域的先鋒，同時也是最受爭議的人物。

根據(jù)目前為即將開始的臨床試驗而扭打成一片的公司現(xiàn)狀判斷，故事將開啟新的篇章。有七個團隊開始了血友病項目。他們是由保護盈利權(quán)益的大公司和正在或期待和大公司合作的小生物公司組成的一個大熔爐。此外，還有一些科學(xué)方法和戰(zhàn)略，以及激烈競爭中出現(xiàn)的攪亂戰(zhàn)術(shù)。

華盛頓基因治療創(chuàng)始公司的科學(xué)創(chuàng)始人Wilson說：“我認為競爭是好的，你知道誰是最大的受益人嗎？病人。”

如果這種局面真的發(fā)生了，就意味著好的結(jié)果將過很長一段時間發(fā)生——即使當今的病人狀況已經(jīng)比上一代或上兩代要好的多。直到20世紀80年代，流血的血友病患者還需要趕到醫(yī)院注射濃縮的凝血因子或者蛋白質(zhì)：A型血友病患者注射VIII因子，B型注射IX因子。

如果流血嚴重的話可能要在醫(yī)院帶上幾個星期甚至幾個月，并且需要特別小心。更糟糕的是，注射的因子來自捐獻者的血樣，有時候可能會給血友病患者帶來艾滋病或者丙型肝炎。

1982年，科學(xué)家們基因克隆了IX因子，實現(xiàn)第一次突破，VII因子則是在兩年之后。第一個VII因子重組產(chǎn)品來自Baxter，1992年被FDA批準，這些藥物完全改變了血友病的治療。不僅結(jié)束了血液受污染的風(fēng)險，還為預(yù)防性的治療鋪路。

“現(xiàn)在你擁有不記得自己曾血流不止的青年了，”Katherine High說，Spark治療公司的主席和首席科學(xué)官，費城兒童醫(yī)院的細胞分子治療中心的主任，一個世界知名的血液學(xué)家。

粗略估計英國有20000名血友病人，3000名患有B型血友病，它是一種慢性的可控制的疾病，雖然仍然花費很高且難治愈。

根據(jù)國家血友病基金會報告顯示，大約60%的血友病人口患有嚴重的疾病。他們的血液中僅有低于百分之一的必要凝血因子，所以他們會流更多的血，需要兩到三周注射一次。如果出血比較溫和的相對接受治療的需要頻率也比較低。

有一小部分公司正在研究蛋白質(zhì)的替代藥物，只需一周使用一次或更短周期的藥物，或是幫助那些自身免疫系統(tǒng)不允許他們接受現(xiàn)有治療的病人。Alnylam Pharmaceuticals正在研發(fā)一種使用周期更短的RNA干預(yù)藥物。

完成了那些改進，基因治療還在尋找藥效持久的解決辦法，甚至“一針搞定”的療法。當然，不僅僅是血友病，這是眾多基因療法的目標。但事實上，30年前，血友病就曾嘗試過使用基因治療，當時技術(shù)不夠發(fā)達，要說去實施治療仍然有很多年要走。

很長一段時間里，基因療法聽起來就像是一本科學(xué)小說。你會覺得它是基因工程里危險的微型病毒，一種小型的運輸工具或是帶菌載體。然后那些工具被特定的基因指令包裝：到達特定的位置，生成特定的蛋白質(zhì)。甚至進入到干細胞去改變它的DNA，然后在這之后出現(xiàn)的每個子細胞都帶有這些基因指令。

這個承諾是巨大的——找到一種在基因方面你了解的病癥，一種由單個錯誤或基因缺失造成的病，并且編譯一個能長時間持續(xù)的解決辦法。在20世紀90年代，大批的始創(chuàng)公司涌現(xiàn)出來，但他們不久就面臨了技術(shù)挑戰(zhàn)，特別是關(guān)于病毒運載工具的問題。

“要比較出哪個帶菌系統(tǒng)更容易應(yīng)用，更易制作，或是更安全是要花費相當?shù)臅r間的，”Barrie Carter說，拜瑪林制藥基因療法監(jiān)管的副主席。

對于血友病而言也是同樣的，通常基因治療的理想目標因為很多原因都會以該疾病為靶點。它是單基因的（由單個突變引發(fā)）。它是隱性的（為了治療它，需要添加一個基因，而不是將他們都擊倒）。而且只能修復(fù)一小部分表征——5%的正常人的VII和XI因子含量會發(fā)生顯著的變化。

所有的效果都可以通過一個簡單的血液測試來衡量。囊性纖維化和血友病是第一批參與基因治療的疾病。一切聽起來是那么的理想，但事實上，基因療法面臨著巨大的壓力。因為早在1999年科學(xué)家就寫道，“如果基因治療在血友病模型中不起作用，那么究竟在什么樣的疾病模型中它才能起作用呢？”

90年代末，第一波血友病基因療法試驗開始。High領(lǐng)導(dǎo)一個小組參與；她與Alameda合作，Avigen的總部基因療法啟動。

High和她的同事沒有專注于任何特定的技術(shù)。 關(guān)于病毒載體，“我嘗試了一切，”High說，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒，由于安全和其他問題現(xiàn)在已經(jīng)被廢除的病毒載體。

威爾遜認為，逆轉(zhuǎn)錄病毒對血友病是沒用的。它不會進入肝臟這個人體的凝血因子生產(chǎn)工廠。而腺病毒，雖然熟練于找到目標肝細胞并表達基因，但不會產(chǎn)生持久的影響。更糟糕的是，它可能有產(chǎn)生免疫反應(yīng)的潛在危險。

這中危險在1999年成為了現(xiàn)實，一名18歲名叫Jesse Gelsinger的亞利桑那州少年在威爾遜的合作實驗中病逝。Gelsinger患有一種罕見的基因遺傳肝病稱為鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥，通?；颊邽閶雰?，但他并沒有發(fā)病，他通過嚴格的飲食控制和一些藥物穩(wěn)住了病情。試驗是測試基因治療是否具有最終用于患者兒童的安全性。1999年的紐約時報寫道， Gelsinger當時志愿參加實驗的時候知道他可能無法受益于此，但是結(jié)果他付出了更慘痛的代價。通過腺病毒運輸?shù)幕蛑委熞l(fā)了免疫系統(tǒng)的攻擊。他患上了黃疸病，身體里出現(xiàn)了巨大的血凝塊，器官開始衰退，四天后，他死于治療。

威爾遜迅速被卷入了公眾和法律漩渦的中心。 FDA暫停了實驗并對其展開了調(diào)查，之后還波及了整個賓夕法尼亞大學(xué)的基因治療研究。威爾遜已經(jīng)深陷訴訟，不久便爆出了研究的數(shù)據(jù)問題，研究人員沒有報道實驗最初一些猴子死于基因療的事實。Genovo是賓夕法尼亞大學(xué)生物技術(shù)基因療法(但不是Gelsinger的那個研究)的最大投資商，也因為威爾遜的關(guān)系惹上了麻煩。威爾遜在1992年成立了Genovo，他和賓夕法尼亞大學(xué)都握有公司的股權(quán)。

“我當時遭受著猛烈的批評和攻擊”威爾遜說。（許多年之后，威爾遜會在《分子遺傳學(xué)和新陳代謝》上寫了一篇社論，敘述他的錯誤，以及從中獲得的經(jīng)驗教訓(xùn)）。

這次重創(chuàng)也讓基因療法得到了教訓(xùn)，這一領(lǐng)域的公司都開始進入“控制傷害”模式。Carter記得他的前雇主發(fā)過一份新聞稿只為提醒人們他們不使用腺病毒。但糟糕的是：投資者變得輕佻，互聯(lián)網(wǎng)泡沫破滅，大量的基因療法初創(chuàng)公司崩潰。四個患有罕見的免疫疾病的孩子在一個法國基因療法的研究中最初被治愈，而后病變成了白血病，其中一人于2003年死亡，該事件給予了基因治療最后沉重的一擊。

然而漩渦淹沒了基因治療取得重要進展的事實。“腺相關(guān)病毒”也稱 AAV，成為了一個基因治療的常用載體。

威爾遜說:“AAV是游戲的轉(zhuǎn)折點?！边@個名字本身就是一個用詞不當，AAV與腺病毒無關(guān)；它的名字是因為1960年代科學(xué)家們在腺病毒實驗室準備工作中發(fā)現(xiàn)了它。它比腺病毒要小，并且沒有參與過任何已知的疾病實驗。科學(xué)家在1984年首次制作了AAV載體；1994年，AAV的第一次應(yīng)用于囊性纖維化病臨床試驗（由Targeted Genetics進行）。五年后，第一個血友病試驗進行（由Avigen和High組合進行）。

雖然所有的基因治療營利性活動在泡沫崩潰和實驗死亡出現(xiàn)后停止了，但是High，威爾遜，還有那些在該領(lǐng)域堅持下來的人們，不停推進著基因治療進步，促使現(xiàn)在血友病競爭的局面得以出現(xiàn)。

威爾遜走了一條非常奇怪的路。在Gelsinger事件發(fā)生以后，他重組了公司而且并沒有爭取NIH的募款。他去找了一位老前輩——Tachi Yamada， SmithKline-Beecham(現(xiàn)在額葛蘭素史克)的首席科學(xué)官，。

威爾遜只是希望去做一些咨詢，但事實上他得到的更多。 Tachi說“我相信你。我認為你能做到。所以你需要多少錢? ”Wilson回憶說：“當時我很訝異，問他是什么意思，他說SmithKline-Beecham 愿意資助你在這塊領(lǐng)域的努力。”

威爾遜提出了300萬到400萬美元一年資助要求，山田一個電話就幫他搞定了。沒有復(fù)雜的申請程序，沒有競爭，也沒有焦慮。威爾遜在接下來的幾年里從英國大制藥公司總共獲得約4000萬美元，在地下隱秘地工作。他有意避開科學(xué)講座，不參加頒獎宴會，遠離各種媒體。他說：“這所有的一切只為科學(xué)?！?/span>

High也深受這場災(zāi)難的折磨。 在Avigen血友病的研究中，一個接受AAV基因療法的病人在持續(xù)產(chǎn)生IX因子四周后停止了，并且他的肝臟酶開始飆升，可能意味著炎癥或損傷肝臟。在一個post-Gelsinger的世界里，對于基因治療技術(shù)有太多的未知，這是很嚇人的。更糟糕的是High沒有看過基因治療在動物實驗中結(jié)果，她陷入了茫然。她說：“我們不知道發(fā)生了什么，我依稀記得那是我職業(yè)生涯中最具挑戰(zhàn)性的時期之一。無人問津，沒有動物數(shù)據(jù)可以求助?！?/span>

病人在澳大利亞接受治療。 High只能無助等待每周兩次的報告。但是慢慢地，讓她欣慰的事發(fā)生了，病人的肝功能開始正?；?，他不會再有生命危險。然而Gelsinger案件后，FDA一直保持High度警惕，對實驗喊停。當實驗恢復(fù)的時候，相似案例又再次發(fā)生在另一個病人身上。

兩個案例都不是致命的，但Avigen已經(jīng)受夠了，決定完全撤出基因療法。

這是一個大問題：Avigen正在為High制作載體。所以她去找了CHOP的首席執(zhí)行官Steven Altschuler，懇求設(shè)立醫(yī)院，室內(nèi)臨床分級制造工廠。這個決定并不容易，Gelsinger案件還在在訴訟中，外界對待基因治療的態(tài)度十分消極。但High堅信這些問題可以得到解決。“我知道問題沒有嚴重到不可收拾的地步”她告訴Altschuler：“我一直有個信念，如果你可以移植器官，那么你就可以移植基因?！?/span>

考慮了幾天后，Altschuler決定支持High，但有一個條件：她必須在其他遺傳疾病同時開展實驗，不只是血友病。 CHOP不僅建立了制造業(yè)，它建立了一個完整的基因治療中心。

“有時候，我覺得我的職業(yè)生涯就是在沿著一個問題列表走，用我的方式走到最后，然后開始一遍又一遍的完善，”High笑著說。

有了SmithKline-Beecham的資金后，威爾遜的團隊重新聚集在一起尋找更好的AAV載體。“我們成了病毒獵手，”他說，把AVV和任何我們可得到的資源隔離開來，猴子，猩猩，人，篩選他們的差異。

他們發(fā)現(xiàn)大約150個變異，它們將被命名為 AAV7，8，9……然后將他們轉(zhuǎn)化為載體。

威爾遜實驗室這一連串的載體工作也是血友病故事的一部分。威爾遜的博士后團隊之一王麗麗，一直在研究用AAV2治療狗狗的B型血友病，但它產(chǎn)生的IX因子含量太低。于是王麗麗又嘗試了一個新的載體——AAV8，在同一只狗身上，結(jié)果因子含量翻了20倍。

AAV8 不像AAV2一樣在人體普遍存在；也許不會觸發(fā)免疫系統(tǒng)的警報。2005年，小王和威爾期刊《Blood》上共同發(fā)表了的一篇論文來分享這個結(jié)果。

在此期間，威爾遜不斷鼓勵學(xué)者使用這些載體來做他們自己的研究。 High就是其中之一。

Carter說《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》證明基因療法能通過簡單的外圍靜脈注入讓病人達到臨床需要的IX因子含量。 米爾斯記得他接到過些許電話，是從從投資者和大型制藥公司打來的，試圖找到數(shù)據(jù)和技術(shù)的來源。“這是一個巨大的轉(zhuǎn)折點，”米爾斯說。

事實上，AAV專利的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)打響。下面是所有參與者找到的自己的市場定位：

——Baxter使用AAV8治療血友病，它通過購買查塔姆療法獲得的專利。 查塔姆是從葛蘭素史克/RegenX獲得的 AAV8許可。

——UniQure使用AAV5治療血友病，它是在2011年9月由國家衛(wèi)生研究院授權(quán)。在2010年，它獲得了圣裘德/倫敦大學(xué)學(xué)院基因治療項目的權(quán)利。

——Spark在內(nèi)部制造屬于它自己的 AAV載體，且未公開細節(jié)。它正在與輝瑞合作治療B型血友病。

——Dimension在 2013年10月由富達生物科學(xué)和RegenX 成立；享有使用RegenX AAV載體的許可證，同時正在和拜耳公司合作基因治療A型血友病。

——BioMarin 在2013年2月從圣裘德/倫敦大學(xué)學(xué)院獲得A型血友病的項目許可證。

這些團體之間的差別是非常技術(shù)性的。以載體為例。UniQure使用的AAV5，他的首席營銷官Meyer認為它應(yīng)該留在體內(nèi)很長一段時間制造蛋白質(zhì)，因為它不太可能像AAV8一樣引發(fā)免疫反應(yīng)。

然后還有基因上的差別。一些公司，比如Baster和Spark，使用的是突變后的治療基因，凝血能力比正常細胞強8到12倍。最初的版本從一個年輕的意大利帕多瓦人身上發(fā)現(xiàn)的。好處是患者只需使用小劑量就可以達到想要的療效。

其他像UniQure、BioMarin和Dimension，使用的是產(chǎn)生正常的凝血因子量的基因。優(yōu)勢是結(jié)果應(yīng)該更容易預(yù)測。

一個潛在的限制是AAV對年幼的兒童來說可能不會持續(xù)太久。因為他們的肝臟在生長，AAV修飾細胞會被洗出去。這也是分別使用 lentiviral載體和基因編輯方法的兩家公司的主要爭議點，通過一個協(xié)議與夏爾 )的疾病。這兩種方法的目標都是創(chuàng)建永久修復(fù)的療法。相比之下，AAV只要細胞活著它就可以持續(xù)工作。

“我們認為AAV載體無法提供持續(xù)釋放的量，”Sangamo的首席科學(xué)官菲利普·格雷戈里說。“我們可以使它保持長時間工作，針對最需要的新生兒和小孩子。”Haugstad非常重視這個問題。她擔心嚴重的血友病患兒要帶著針頭的生活。

“也許小吉米10歲的時候打一針可以安全地過4年，現(xiàn)在他14歲，是個完全活躍的正常青年，但是突然他的血友病又復(fù)發(fā)了，到底發(fā)生了什么? 我們要怎么處理對整個家庭造成的心理陰影?”

它表明，盡管已經(jīng)取得了進展，基因治療要越過它最大的敵人仍然有很長一段路要走。這也讓威爾遜在他60歲生日即將到來之際開始了深思。

“我告訴我的妻子，我的職業(yè)生涯是將在60歲開始。基因治療現(xiàn)在才是真正的誕生。這是開始，不是結(jié)束，”威爾遜說。他的妻子反問道：“那么，35年來你一直做什么呢?’”

他的回答是：“把它弄明白！”

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