擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy, DCM）是一類以左心室或雙心室進行性擴大，伴有收縮功能明顯減低為主要表現(xiàn)的心肌病，是臨床中除冠心病、高血壓以外，導(dǎo)致進行性心力衰竭和心臟性猝死的第三大病因?；颊咧饕憩F(xiàn)為心腔擴大、心功能不全以及惡性心律失常，預(yù)后往往不良。早期超聲數(shù)據(jù)提示DCM患病率約為1∶2 500，而流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明DCM實際患病率可能高達1∶250^[1]，因此DCM患病率被低估了。根據(jù)2016年歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology, ESC）及美國心臟病協(xié)會（American Heart Association, AHA）建議，推薦使用超聲心動圖或心臟磁共振成像技術(shù)進行DCM診斷，以左心室收縮功能減低（左心室射血分?jǐn)?shù)<><25%）和左心室舒張末期容積或內(nèi)徑>經(jīng)校正后正常值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差為參考標(biāo)準(zhǔn)，并排除導(dǎo)致心肌病變的其他疾病^[2,3]。若患者僅表現(xiàn)出左心室收縮功能降低（左心室射血分?jǐn)?shù)<45%），不合并心室擴張，同時不能用心室負荷異常增加或冠心病解釋，esc立場聲明中將其定義為收縮功能減低的非擴張型心肌病亞型（hypokinetic non-dilated="" cardiomyopathy,="">^[2]。

DCM的病因可以歸結(jié)于基因或非基因因素，后者包括高血壓、冠心病、先天性瓣膜性心臟病、活動性心肌炎、毒素、炎癥性或傳染性因素等。而特發(fā)性DCM則特指基因因素導(dǎo)致的心肌病，其中家族遺傳性心肌病是特發(fā)性DCM的主要類型，約占特發(fā)性DCM的50%^[4]。目前報道的特發(fā)性DCM的致病基因超過60種。本文就DCM的致病基因及其臨床篩查進行闡述。

特發(fā)性DCM患者中約50%發(fā)病與家族性遺傳因素相關(guān)。家族性DCM主要是常染色體顯性遺傳，后代中遺傳到該致病突變體的風(fēng)險為50%，而常染色體隱性、伴X染色體以及線粒體遺傳相對少見。導(dǎo)致DCM致病的基因種類繁多，而相關(guān)基因大多數(shù)影響肌小節(jié)、細胞骨架、核膜、細胞核構(gòu)象、鉀鈉鈣離子穩(wěn)態(tài)、轉(zhuǎn)錄通路和線粒體蛋白等^[5]。由于心血管疾病表現(xiàn)不具有特異性，DCM致病基因外顯率具有年齡依賴性，同時受機體代償機制或遺傳修飾、遺傳異質(zhì)性的影響，DCM通過早期臨床表現(xiàn)進行篩查比較困難。

1．影響肌小節(jié)的突變：

肌小節(jié)是橫紋肌的基本收縮單位。編碼肌小節(jié)蛋白的基因發(fā)生突變會影響心肌細胞收縮功能。

TTN是DCM最常見的致病基因，約占DCM致病基因的25%，患者通常于40歲之前出現(xiàn)典型的臨床癥狀^[6]。TTN編碼一種巨型肌小節(jié)蛋白，即肌聯(lián)蛋白，這種蛋白作為細肌絲和粗肌絲相互作用的外部支撐點，在肌小節(jié)組裝和原力產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，并且該蛋白分別為收縮和舒張作用提供反作用力，有利于兩種力量的恢復(fù)。TTN基因的致病突變主要是截斷突變，通過分析特異性捕獲TTN的基因微陣列，發(fā)現(xiàn)TTN截斷突變分別占家族性DCM的25%、散發(fā)性DCM的18%。TTN基因另一種致病突變是錯義突變，而錯義突變致病的機制目前并不完全清楚，但是通過對誘導(dǎo)多功能干細胞模型的研究，發(fā)現(xiàn)TTN錯義突變可以導(dǎo)致心肌細胞收縮缺陷^[7]。TTN基因突變后蛋白可穩(wěn)定表達，但是這些蛋白不能與肌小節(jié)固有蛋白穩(wěn)定結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，從而表現(xiàn)出心臟收縮功能減低。相比其他基因突變所致的DCM，TTN突變的患者心律失常風(fēng)險和心功能失代償程度更為嚴(yán)重，因此基因診斷可用于危險分層。

RBM20基因編碼核糖核酸結(jié)合模體20蛋白，是一種伴侶蛋白，可以調(diào)控肌聯(lián)蛋白的拼接^[8]。已經(jīng)在鼠模型中證實RBM20缺失可誘導(dǎo)出DCM表型^[9]。RBM20基因突變患者DCM發(fā)病年齡早，容易發(fā)展為終末期心力衰竭，并且死亡率較高。ACTC1基因編碼α-肌動蛋白。肌動蛋白是參與各類細胞運動的一種高度保守的蛋白。肌動蛋白聚合成股可形成一種雙螺旋構(gòu)象的結(jié)構(gòu)性肌纖維。α-肌動蛋白存在于肌肉組織中，是肌肉收縮單位的主要組成部分。目前發(fā)現(xiàn)了7種ACTC1病理性突變與DCM相關(guān)，其中6種為錯義突變，1種為剪接突變。目前為止，報道的與家族性DCM相關(guān)的影響肌小節(jié)作用的致病基因還包括MYBPC3、MYH7、TNNC1、TNNI3、TNNT2、TPM1、LDB3和TTR等^[10]。

2．影響核酸蛋白的突變：

多種核酸蛋白可以結(jié)合于心肌細胞核區(qū)域，調(diào)控核-細胞骨架蛋白相互作用，對于穩(wěn)定染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、調(diào)控細胞轉(zhuǎn)錄發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn)了3種核酸蛋白與家族性DCM相關(guān)，即TMPO、LMNA和EMD，其中EMD是伴X染色體遺傳。

TMPO基因編碼促胸腺生成素蛋白，該蛋白參與核纖層蛋白組裝，促進核被膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。目前只有CM055559突變體與家族性DCM相關(guān)^[11]。

LMNA基因編碼核纖層A/C蛋白。核纖層蛋白是位于核膜內(nèi)層的一種纖維結(jié)構(gòu)，由3種多肽蛋白構(gòu)成，即核纖層蛋白A、B、C。LMNA基因通過選擇性剪接作用表達這3種蛋白。通過核纖層蛋白與內(nèi)膜整合蛋白相互作用穩(wěn)定核孔復(fù)合物，從而支持核膜結(jié)構(gòu)。LMNA基因是DCM第2種主要致病基因，通過常染色體顯性遺傳，LMNA基因突變占總的DCM基因突變類型的6%，其中家族性DCM有7.5%出現(xiàn)LMNA基因突變，而散發(fā)性DCM中11%出現(xiàn)LMNA基因突變^[12]。目前發(fā)現(xiàn)了114種LMNA基因突變類型。LMNA突變致病的DCM外顯率極高，患者常于中年之前發(fā)病，并且在60歲之前臨床癥狀完全出現(xiàn)。該基因突變表現(xiàn)出來的臨床癥狀各不相同，但常累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、房性快速性心律失常），出現(xiàn)伴或不伴傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的骨骼運動受累，最終發(fā)展為心力衰竭。約70%的患者于診斷后5年內(nèi)出現(xiàn)惡性心臟事件，因此該類基因突變的患者建議植入ICD或行心臟移植。大多數(shù)LMNA基因突變體會導(dǎo)致單倍基因不足，已通過鼠模型證實帶有這種突變的心肌細胞構(gòu)象異常、功能缺陷，這可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒心原性死亡的原因之一^[13]。

3．影響電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的突變：

細胞膜表面的離子通道通過運輸電解質(zhì)離子進出心肌細胞調(diào)控心肌功能，而涉及心肌離子通道的基因突變則會影響肌肉收縮功能，例如SCN5A、KCNQ1和ABCC9。其中KCNQ1基因與鉀離子通道相關(guān)，而ABCC9基因與ATP結(jié)合盒超家族蛋白相關(guān)^[14,15]。

SCN5A基因編碼鈉離子通道的α亞單位。心肌細胞中的鈉離子通道通過動作電位過程中快速去極化促進沖動的傳導(dǎo)，而SCN5A基因病理性突變會改變鈉通道的電興奮閾值，干擾電流傳導(dǎo)，影響心肌細胞收縮過程，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)，促進DCM。自2004年報道第一種SCN5A基因病理性突變類型以來，又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了12種，其中10種為錯義突變，2種為插入突變^[10]。

肌漿網(wǎng)是肌肉細胞內(nèi)微管和胞漿相互連接而形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過儲存和釋放鈣離子參與肌肉收縮和舒張的過程。其中PLN基因致病性突變與家族性DCM相關(guān)。PLN基因編碼肌漿網(wǎng)的受磷蛋白，該蛋白抑制肌漿網(wǎng)鈣離子-ATP酶，使其處于非磷酸化狀態(tài)^[16]。受磷蛋白是環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-依賴性蛋白激酶作用的主要底物，當(dāng)被磷酸化后，其抑制作用減弱，進而激活鈣離子泵從胞質(zhì)中攝取鈣離子，降低胞質(zhì)鈣離子濃度，加速肌肉舒張。目前報道了8種突變類型與DCM相關(guān)，其中Arg9Cys突變類型的臨床表型比較嚴(yán)重，此類型患者常在成人早期階段發(fā)展為進展性心力衰竭，需要進行心臟移植^[17]。這是由于此類突變減弱了激酶A結(jié)合磷酸化PLN的能力，從而減低β腎上腺受體對鈣離子的調(diào)控，影響了心肌收縮力。Arg14del是PLN基因突變的另一種類型，即缺失一種單一核苷酸，據(jù)報道該類型突變與中到重度DCM表型相關(guān)^[18]。

4．轉(zhuǎn)錄因子突變：

在轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中，轉(zhuǎn)錄因子突變參與心臟發(fā)育過程，導(dǎo)致心臟畸形和DCM發(fā)病，其中TBX5、TBX20、NKX2-5基因是參與此過程的主要轉(zhuǎn)錄因子^[19]。在DCM中TBX5和TBX20轉(zhuǎn)錄活性明顯減弱，而這兩種轉(zhuǎn)錄因子完全失活的患者表現(xiàn)出常染色體遺傳特性和完全外顯率。最近，Yuan等^[20]發(fā)現(xiàn)家族性DCM中NK2-5基因突變可以明顯減弱轉(zhuǎn)錄活性。GATA4/5/6轉(zhuǎn)錄因子可以影響編碼心肌結(jié)構(gòu)基因的表達，如肌動蛋白和心房利鈉因子。2種GATA4的錯義突變和1種GATA6突變與DCM相關(guān)^[21]。EYA4基因與DCM和神經(jīng)性耳聾相關(guān)，其編碼的EYA家族蛋白作為轉(zhuǎn)錄激活因子參與蛋白磷酸化過程，對眼部發(fā)育以及皮質(zhì)醇相關(guān)器官發(fā)揮著重要作用。據(jù)報道，該基因的整體缺失與DCM和感覺神經(jīng)性聽力損失相關(guān)^[22]。FOXD4基因編碼FOX轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白，該轉(zhuǎn)錄蛋白參與新陳代謝、細胞增殖及個體發(fā)育基因表達的多個過程。據(jù)報道，該基因出現(xiàn)的一種錯義突變與家族性DCM、強迫癥及自殺傾向有關(guān)^[23]。

5．導(dǎo)致染色體異常的突變：

就DCM整體基因突變現(xiàn)象而言，很少出現(xiàn)基因拷貝數(shù)異常的病例。2011年，Norton等^[24]報道了一家族DCM患者攜帶BAG3基因雜合性缺失。BAG3基因編碼BCL2家族基因相關(guān)3號蛋白。此BAG蛋白與Hip蛋白競爭結(jié)合到Hsc70/Hsp70 ATP激酶結(jié)構(gòu)域，促進底物釋放。但是同年Norton分析了一組DCM患者的拷貝數(shù)變異系數(shù)，并沒有發(fā)現(xiàn)此類基因缺失的現(xiàn)象，因此推斷影響基因拷貝數(shù)、導(dǎo)致染色體異常的突變并非DCM的主要致病原因。

1．初步篩查：

AHA和ESC建議對DCM患者親屬進行初級篩查，采集包括患者在內(nèi)的至少3代親屬的家族史，同時對一級親屬行臨床評估。通過心電圖和超聲心動圖進行初級篩查，其次是采集心律失常及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病病史。研究發(fā)現(xiàn)，在臨床初篩中10%伴有中度心臟超聲異常的患者會在5年內(nèi)發(fā)展為心肌病^[25]。同時結(jié)合心臟磁共振成像技術(shù)和實驗室指標(biāo)，有助于疾病初篩。

2．臨床基因檢測：

雖然有專家認(rèn)為應(yīng)首先確診患者攜帶有某一致病性突變基因后，再考慮對患者家屬進行基因檢測（B類證據(jù)），但是據(jù)2016年AHA關(guān)于DCM的科學(xué)聲明，無論患者是否患有家族性特發(fā)性DCM，均應(yīng)行基因檢測（A類證據(jù)），同時可以結(jié)合遺傳咨詢（B類證據(jù)）^[3]。根據(jù)2016年ESC建議，所有家族性或非家族性DCM若出現(xiàn)臨床線索，如房室傳導(dǎo)阻滯或肌酸激酶升高，均應(yīng)行基因檢測^[2]。但是ESC強調(diào)基因檢測應(yīng)當(dāng)以臨床診斷為前提，并嚴(yán)格限定檢測的基因為已知DCM致病基因。

一套標(biāo)準(zhǔn)的DCM基因檢測板包括40~50個基因，目前新一代測序板檢測家族性DCM的陽性率可達40%，與散發(fā)病例的陽性率差別不大。當(dāng)疾病表型不明確時，推薦選用盤型心肌病檢測板進行深入篩查。但是大型基因檢測板解釋數(shù)據(jù)結(jié)果有一定的困難，因為許多基因突變的臨床意義目前并不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，若將基因檢測陽性率從10%增加到40%，不確定臨床意義的基因突變量將增長10倍^[26]。

3．遺傳咨詢：

遺傳咨詢是為了給患者及其家屬提供有效信息，包括基因風(fēng)險、疾病結(jié)局、遺傳可能性、疾病管理以及計劃生育。以專業(yè)遺傳咨詢?nèi)藛T為主導(dǎo)，咨詢內(nèi)容主要包括對可能基因檢測結(jié)果的討論，遺傳風(fēng)險的評估以及進行家族性測試。

總之，DCM是一類嚴(yán)重威脅人類健康的心肌疾病，目前DCM的發(fā)病原因、機制還需要進一步研究。新一代基因測序的使用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多特異的致病基因，為深入了解致病機制提供了許多線索。但是，DCM仍是一類多基因累及、臨床表現(xiàn)各異的復(fù)雜疾病。目前急需在特發(fā)性DCM中開展深入的基因型與表型研究，以挖掘該疾病新的致病基因。如果將所有這些基因數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化到臨床實踐中，將有效幫助臨床工作者提高診斷和治療該疾病的效率，改善患者預(yù)后。相信心血管遺傳學(xué)的發(fā)展會為DCM患者基因靶向治療帶來新的突破。