簡單說，它可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

作者丨因果

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)交叉發(fā)展，基于免疫識(shí)別和效應(yīng)機(jī)制的生物免疫治療可增強(qiáng)機(jī)體腫瘤特異性及非特異性免疫，打破免疫耐受的特點(diǎn)，免疫治療已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的主要方法之一。

免疫增強(qiáng)劑主要作用于淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育及成熟的各個(gè)階段，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體防病和抗病能力，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

由于絕大部分腫瘤免疫原性較弱，且與正常組織有交叉，因此，對(duì)于惡性腫瘤的免疫治療，胸腺肽制劑作為非特異性免疫制劑應(yīng)用廣泛。

胸腺是胸腔內(nèi)最大的淋巴腺體，胸腺肽是胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的多肽激素，是一種很好的免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑。

胸腺肽作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，必須符合WHO對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑的五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

• 化學(xué)成分明確；

  
  

• 易于降解；

  
  

• 刺激適中；

  
  

• 不致癌、致畸變；

  
  

• 無累積毒性，無不良反應(yīng)及后繼作用。

一

胸腺肽類藥物的發(fā)展歷程

從1980年第一個(gè)胸腺肽制劑胸腺肽在意大利上市，胸腺肽類藥物的發(fā)展已經(jīng)走過了近40年的歷程。

• 胸腺肽最早于1980年上市，但其有效成分不明確、含致敏大分子蛋白，導(dǎo)致其療效低、安全性差，不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重過敏反應(yīng)頻繁發(fā)生，由此引發(fā)了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)該類藥品進(jìn)行通報(bào)。

  
  

• 在對(duì)胸腺素類藥物的硏制中，科學(xué)家通過化學(xué)合成的方法制造出了胸腺生成素Ⅱ，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市；1997年，我國研發(fā)合成胸腺五肽，截至2006年6月，SFDA已核準(zhǔn)36家企業(yè)生產(chǎn)胸腺五肽原料藥及其注射劑。

  
  

• 在上世紀(jì)末，意大利賽生公司的產(chǎn)品“胸腺肽α1”已進(jìn)入我國市場(chǎng)，而且在國外也已在30多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)上市。2002年底，SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)藥廠生產(chǎn)，該藥被2010版中國藥典收載。

從普通胸腺肽到胸腺五肽再到胸腺肽α1，胸腺肽的安全大大提高，其安全性和療效都實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

二

胸腺肽類藥物的抗腫瘤機(jī)制

惡性腫瘤中細(xì)胞免疫系統(tǒng)在整個(gè)機(jī)體免疫系統(tǒng)中起主要作用，而T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的失衡在細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著主要作用。胸腺肽有多種生物學(xué)活性，其抗腫瘤機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

• 連續(xù)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化、成熟、發(fā)育的各個(gè)階段，放大并增強(qiáng)成熟T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原或其他刺激物的反應(yīng)，維持機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)；

• 非特異性地刺激T淋巴細(xì)胞的增殖分化與成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，激活CD4+、CD8+、NK細(xì)胞產(chǎn)生、增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答能力；

• 促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞上各種淋巴因子(如α、γ干擾素，IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受體水平；

• 激活T4輔助細(xì)胞作用，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞反應(yīng)；

• 影響NK前體細(xì)胞的趨化；

• 促進(jìn)淋巴細(xì)胞在病原組織及癌細(xì)胞周圍的聚集，促進(jìn)淋巴因子及其淋巴因子受體的產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，提高對(duì)病毒和癌癥的抵抗能力。

三

臨床常用的胸腺肽類藥物

目前臨床上常用的胸腺肽制劑主要包括胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1三種。

由于臨床需要，胸腺肽制劑目前主要有以下幾種常見劑型。

1. 注射劑

臨床上常用劑型以注射用凍干粉針劑為主，注射制劑最大的優(yōu)勢(shì)在于避免了胃腸道蛋白酶的破壞，見效快，用量小，這也是目前臨床上使用注射制劑的主要原因。

2. 緩釋制劑

由于胸腺肽在體內(nèi)的半衰期短（如TP5的半衰期約為30s），要達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度需頻繁給藥，為提高患者的生活質(zhì)量，胸腺肽長效緩釋制劑的研究應(yīng)用應(yīng)運(yùn)而生。目前主要集中在微球和脂質(zhì)體方面，也有納米粒的研究。

3. 其他制劑

• 鼻噴霧劑

  
  

• 口服膠囊

  
  

• 結(jié)腸釋放片等

四

胸腺肽的臨床應(yīng)用

機(jī)體免疫功能水平對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程各個(gè)階段均有影響，一定數(shù)量的免疫活性細(xì)胞，能殺滅一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，機(jī)體腫瘤負(fù)荷越大，其抗腫瘤免疫功能就越低下，療效在少許腫瘤細(xì)胞殘余，病灶縮小到一定程度時(shí)更好。

腫瘤免疫治療在臨床上常作為一種輔助治療，與手術(shù)、放化療、中藥抗腫瘤治療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，增加治療的耐受性，減輕毒性，改善患者生活質(zhì)量。

1. 肺癌

（1）聯(lián)合化療可減輕化療毒性反應(yīng)

目前有研究發(fā)現(xiàn)采用胸腺肽α1聯(lián)用化療治療NSCLC可減輕骨髓抑制作用和化療毒性，其機(jī)制主要是通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)，分泌造血因子，如粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子等實(shí)現(xiàn)。

（2）聯(lián)合放療減輕放射性肺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生

放化療同步治療對(duì)于Ⅲ期NSCLC患者效果確切，但是放射性肺炎等不良反應(yīng)嚴(yán)重，研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1聯(lián)合放化療可以提高患者免疫功能，減輕對(duì)肺組織的損傷，增強(qiáng)了治療耐受性。

（3）放化療后維持治療

非小細(xì)胞肺癌放化療后應(yīng)用胸腺肽維持治療可使患者細(xì)胞免疫功能顯著升高，較低劑量的胸腺肽可短期內(nèi)迅速顯著提高肺癌患者化療后降低的細(xì)胞免疫功能，而應(yīng)用高劑量的胸腺肽維持治療，可能逆轉(zhuǎn)化療造成的免疫力降低，達(dá)到化療前水平，從而改善臨床癥狀、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)骨髓、促進(jìn)損傷的肺泡上皮恢復(fù)、抑制腫瘤細(xì)胞生長，延長帶瘤生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。

2. 胃腸道腫瘤中的應(yīng)用

晚期胃腸道患者T淋巴細(xì)胞免疫功能低下，且Th2細(xì)胞因子呈優(yōu)勢(shì)表達(dá)，胸腺肽聯(lián)合化療可顯著提高Th1細(xì)胞比例，改善患者細(xì)胞免疫功能，有利于病情恢復(fù)。

部分研究表明胃癌化療同期應(yīng)用胸腺肽制劑，化療后細(xì)胞免疫功能未發(fā)現(xiàn)抑制，從而增強(qiáng)化療耐受性，提高了患者生活質(zhì)量；結(jié)腸癌化療聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽，可取的PFS和OS優(yōu)勢(shì)。

3. 肝癌

肝癌是一種免疫源性較弱的惡性腫瘤，大量文獻(xiàn)顯示肝癌患者存在嚴(yán)重的免疫抑制，主要為T細(xì)胞亞群比例失調(diào)，具體表現(xiàn)為CD3和CD4細(xì)胞減少，CD8細(xì)胞增多，CD4/CD8比值降低，自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞活性降低。

在近年來肝癌的研究文獻(xiàn)表明，手術(shù)可降低患者的T細(xì)胞免疫功能，術(shù)后早期應(yīng)用胸腺肽可提高患者T淋巴細(xì)胞免疫功能；胸腺肽無論聯(lián)合化療、TACE、靶向治療均顯示了良好的協(xié)同效果，降低治療相關(guān)毒性，延緩腫瘤進(jìn)程，改善生存。

除具有免疫刺激作用外，胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗腫瘤作用。對(duì)于存在慢性乙肝且HBV處于復(fù)制的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者，術(shù)后聯(lián)合拉米夫定和胸腺肽α1可延遲腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及延長生存時(shí)間。

4. 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤

胸腺肽可通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能和細(xì)胞因子分泌，可使外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+升高，提高化療的有效緩解率，且安全有效。

5. 聯(lián)合中成藥治療

除了聯(lián)合手術(shù)及放化療，近年來，眾多學(xué)者將胸腺肽制劑聯(lián)合中成藥抗腫瘤治療也得到了很好的療效。

目前研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽制劑聯(lián)合苦參針、華蟾素針或艾迪注射液等抗腫瘤中成藥制劑可使外周血中淋巴細(xì)胞(總T細(xì)胞、T細(xì)胞/誘導(dǎo)細(xì)胞、CD4/CD8、B細(xì)胞、NK細(xì)胞)，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和補(bǔ)體(總補(bǔ)體活性、C3、C4水平)提高。

在宮頸癌研究中，注射用胸腺肽α1聯(lián)合艾迪注射液提高了宮頸癌術(shù)后HPV的清除率。

6. 胸腺肽制劑在老年惡性腫瘤患者中應(yīng)用

老年患者是腫瘤免疫治療中的一個(gè)特殊人群，隨著年齡的增長，胸腺在60歲幾乎全部退化成為脂肪組織，導(dǎo)致胸腺激素分泌量和活性水平均明顯下降，機(jī)體各種免疫活性物質(zhì)生成減少、活性下降，導(dǎo)致感染性疾病及腫瘤疾病產(chǎn)生。

研究發(fā)現(xiàn)老年腫瘤患者術(shù)后、放化療后給予胸腺肽制劑可以提高T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量，延長生存期。

五

胸腺肽的不良反應(yīng)

胸腺肽是多肽物質(zhì)，屬異性蛋白，帶有弱抗原性，依患者的體質(zhì)不同可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。胸腺肽作為一種生物制劑，在臨床應(yīng)用中常引起發(fā)熱、蕁麻疹、皮疹等過敏性反應(yīng)及心律失常等。

健康人使用胸腺肽不但無助于免疫功能的提高，還可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，因此健康人群不可盲目用藥。

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