如果過(guò)量的脂肪累積在我們身體看不見(jiàn)的地方，比如血管里，將會(huì)導(dǎo)致一種沉默的疾病---高血脂。這是一種讓人無(wú)從察覺(jué)、只能通過(guò)體檢指標(biāo)識(shí)別的疾病，卻可以在幾分鐘內(nèi)帶來(lái)永久性的傷痛、乃至死亡的疾病。

■何謂高血脂

高血脂也叫高脂血癥，是由于脂質(zhì)代謝運(yùn)轉(zhuǎn)異常，使血漿中一種或幾種脂類(lèi)高于正常水平的代謝疾病。血液中脂類(lèi)物質(zhì)過(guò)多，使血液粘稠度增高，脂類(lèi)在血管壁內(nèi)膜沉積，逐漸形成小“斑塊”，醫(yī)學(xué)上通常稱(chēng)為“動(dòng)脈粥樣硬化”。這些“斑塊”增多、增大，會(huì)逐漸堵塞血管，使血流變慢甚至中斷，根據(jù)發(fā)生部位的不同可引起冠心病、腦中風(fēng)、腎動(dòng)脈硬化等，高血脂是脂肪肝的主要原因，還可誘發(fā)膽結(jié)石、胰腺炎、男性性功能障礙、老年癡呆等疾病。

該病對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。

血脂是血清中膽固醇、甘油三酯和類(lèi)脂（如磷脂）等的總稱(chēng)，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白（Apo）結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運(yùn)輸?shù)浇M織迚行代謝。常見(jiàn)脂蛋白有乳糜蛋白（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白a等。臨床上血脂檢測(cè)的基本項(xiàng)目是總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。

雖然高血脂引起的動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，但由于其發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)緩慢漸進(jìn)的過(guò)程，通常情況下多數(shù)患者并無(wú)明顯癥狀和異常體征，不少人是由于其它原因進(jìn)行生化檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)血漿脂蛋白水平升高。中國(guó)成人血脂異常的患病率高，知曉率、治療率和控制率非常低，尤其是低齡、農(nóng)村和西部地區(qū)人群。

按病因，高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，主要是由于基因缺陷，導(dǎo)致參與脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常。繼發(fā)性多發(fā)生于代謝性紊亂疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、黏液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)），或與其他因素如年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動(dòng)、精神緊張、情緒活動(dòng)等有關(guān)。

■上市藥物

藥物發(fā)展現(xiàn)狀

目前降血脂藥物品種繁多，臨床上可大致分為6類(lèi)，分別是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、化濁降脂劑、貝特類(lèi)、抗氧化多烯脂肪酸類(lèi)、煙酸及其衍生物和其他類(lèi)降血脂藥。(HMG-CoA)還原酶抑制劑又稱(chēng)為他汀。

大量臨床研究反復(fù)證實(shí)，無(wú)論采取何種藥物或措施，只要能使血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平下降，就可穩(wěn)定、延緩或消退動(dòng)脈粥樣硬化病變，并能顯著減少動(dòng)脈硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C在動(dòng)脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病中起著核心作用，推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點(diǎn)。由于他汀類(lèi)藥物能夠針對(duì)性地減少膽固醇的生成，多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果一致顯示，他汀類(lèi)藥物在ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中均能顯著降低心血管事件危險(xiǎn)，因此，他汀類(lèi)已成為防止這類(lèi)疾病最為重要的藥物。

2016年全國(guó)降血脂用藥總規(guī)模185億（醫(yī)院和零售藥店），較2015年同比上漲11.4%，年增幅連續(xù)三年超過(guò)8.0%。隨著我國(guó)老年人比例升高，降血脂用藥市場(chǎng)規(guī)模未來(lái)幾年仍將維持較高增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，他汀類(lèi)產(chǎn)品以157億元占據(jù)降血脂市場(chǎng)85.4%的份額，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先其他品類(lèi)。排名第二位的化濁降脂劑占比僅6.6%。各類(lèi)降血脂藥物市場(chǎng)份額：

降血脂藥前十產(chǎn)品信息：

目前臨床應(yīng)用和處在研發(fā)階段的降脂西藥，按降脂機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為他汀類(lèi)，煙酸類(lèi)，貝特類(lèi)，膽酸鰲合劑類(lèi)，多烯類(lèi)以及新型降脂藥和各種復(fù)方制劑。

他汀類(lèi)

該類(lèi)藥物選擇性抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA），使肝臟內(nèi)的膽固醇合成受阻，引起細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少，反饋性調(diào)節(jié)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL-C）的活性，促進(jìn)血漿中LDL-C的清除，降低血漿LDL的濃度。膽固醇是合成極低密度脂蛋白（VLDL）的必須原料，他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低膽固醇的含量、減少肝臟中VLDL的合成、增加其分解，進(jìn)而降低VLDL，而VLDL既是LDL-C的前體物質(zhì)，又為轉(zhuǎn)運(yùn)甘油三酯（TG）所必須，因此他汀類(lèi)藥物能使TG、VLDL、LDL-C的水平降低。他汀類(lèi)還能改善血管內(nèi)皮功能，直接抑制血管內(nèi)膜和平滑肌細(xì)胞的增值，改變血液流變學(xué)特性，改善血管擴(kuò)張力，改善心肌灌注和凝血功能，這是其改善甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管性疾病的重要機(jī)制。他汀類(lèi)還能使載脂蛋白B100（apoB100）顯著下降，高密度脂蛋白（HDL-C）升高。

他汀類(lèi)藥物具有選擇性好、療效高、副作用少的特點(diǎn)，可明顯降低由高膽固醇血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率和死亡率，是目前治療高膽固醇血癥的主導(dǎo)藥物。

根據(jù)結(jié)極改造的先后順序，他汀類(lèi)可以劃分為三代。第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，第二代包括氟伐他汀，第三代包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。

從品種占比看，阿托伐他汀份額呈緩慢下滑趨勢(shì)，由2012年的58.04%下降到2017H1的54.81%。瑞舒伐他汀和匹伐他汀仹額提升較快，由2012年的18.83%和0.70%提升到2017H1的27.21%和5.00%。第三代他汀三強(qiáng)爭(zhēng)霸雛形已現(xiàn)。

膽固醇吸收抑制劑

腸粘膜吸收膽固醇的過(guò)程非常復(fù)雜，其中一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Niemann-Pick C1 Like 1,NPC1L1)起到至關(guān)重要的作用。膽固醇吸收抑制劑可選擇性抑制NPC1L1的活性，從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。當(dāng)肝臟細(xì)胞內(nèi)膽固醇儲(chǔ)量降低，反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體，加速體循環(huán)中的LDL的清除，從而進(jìn)一步使血液中膽固醇水平降低。此環(huán)節(jié)與他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)制殊途同歸。

依折麥布是目前已經(jīng)上市的唯一一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，研究顯示，該藥能夠使小腸吸收膽固醇量降低50%以上。與作用于膽固醇合成的他汀類(lèi)藥物不同，依折麥布作用于膽固醇吸收環(huán)節(jié)，因此二者存在協(xié)同增效的作用。

貝特類(lèi)

是降低甘油三脂（TG）水平最有效的藥物，對(duì)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）療效差。其機(jī)理為激活核膜上過(guò)氧化酶體激活型增值型受體（PPAR），增加脂蛋白脂酶（LPL）、載脂蛋白A1、A2及LPL的基因表達(dá)，減少apoC3基因表達(dá)，增加血中apoA1、apoA2、HDL-C、LDL-C的濃度，減少apoC3濃度，使血中VLDL加速降解，降低血漿中TG水平。貝特類(lèi)藥物還能減少肝臟中VLDL的合成與分泌，有效降低空腹TG水平；貝特類(lèi)還能通過(guò)抑制凝血、促進(jìn)纖溶、影響導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的因子產(chǎn)生等非脂蛋白途徑，來(lái)發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

常用的藥物有:吉非羅齊（Gemfibrozi），降TG療效確切，升高HDL-C強(qiáng)于他汀類(lèi)，適用于原發(fā)型高脂血癥。非諾貝特（Fenofibrate），有較強(qiáng)的調(diào)整血脂作用，可明顯降低甘油三酯(TG)、血清總膽固醇（TC）、LDL-C、apoB100的作用。

煙酸類(lèi)

煙酸類(lèi)是最早應(yīng)用的降脂藥，屬B族維生素類(lèi)，能抑制環(huán)磷腺苷（cAMP）的形成和脂肪組織分解，使血中游離脂肪酸和甘油含量減少，并抑制腸道吸收游離脂肪酸，從而降低血清中TG的含量；抑制肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL），并使VLDL釋放減少，增加膽固醇的腸道排泄，降低血清中LDL濃度。此外，還可使HDL-C分解減少，使其濃度增加。

目前常用的藥物有:煙酸、煙酸維E酯、煙酸肌醇酯、阿昔莫司（Acipimox，樂(lè)脂平）。上述藥物在治療劑量下不但降低TG、LDL-C的濃度，還能明顯升高HDL-C的濃度，尤其是阿昔莫司，是一種降脂新藥，可降低TC、TG，升高HDL-C，并以原型排出，不引起游離脂肪酸反跳和胰島素抵抗，不引起血尿酸增高，副作用少，適用于各種高脂血癥、糖尿病和痛風(fēng)患者的治療。

膽酸鰲合劑類(lèi)

主要為陰離子結(jié)合樹(shù)脂，其既能增加膽固醇的轉(zhuǎn)化，又能提高膽固醇合成酶的活性。在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合，使膽酸在腸道內(nèi)吸收減少，膽酸排除增加，促使膽酸合成增加，肝細(xì)胞消耗膽固醇增加；使血液中LDL和TC含量減少；通過(guò)腸道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平。該類(lèi)藥物是公認(rèn)的降低TC有效藥，但不良反應(yīng)多。

目前臨床主要有降脂葡胺（polidexide），考來(lái)烯胺（Dholestyramine），考來(lái)替泊（Colestpol），地委烯胺（Divistyramine）以及最新上市的鹽酸考來(lái)維侖（Colesevelam，hydrochloride）。考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊與地高辛、華法令、他汀類(lèi)、貝特類(lèi)相互作用，干擾脂溶性維生素的吸收，降低其它藥物的吸收和生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用要注意。

多烯類(lèi)

為多不飽和脂肪酸，降脂機(jī)制是與總膽固醇（TC）結(jié)合為酯，促進(jìn)其降解為膽汁酸隨膽汁排出，使血中TC、TG濃度下降，對(duì)HDL-C、LDL-C的水平影響小，主要用于治療高甘油三脂癥。多烯類(lèi)降脂藥根據(jù)成分分為兩大類(lèi):一是N-6脂肪酸族，以亞油酸為主，降脂作用弱，適用于輕度高脂血癥，復(fù)方制劑有益壽寧、月見(jiàn)草丸、多烯康丸等；第二類(lèi)是以亞麻油酸為主的魚(yú)油類(lèi)制劑，稱(chēng)為N-3脂肪酸族，降脂作用較前者強(qiáng)，主要有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。

■重點(diǎn)關(guān)注藥物

他汀類(lèi)口服劑同時(shí)具有價(jià)格、服藥方便、副作用小和用藥習(xí)慣性等多種優(yōu)勢(shì)，在中國(guó)，他汀類(lèi)藥物也是降血脂市場(chǎng)上的主要品種，代表性藥物有：普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀為第三代。

匹伐他汀

第三代他汀中，阿托伐他汀的原研是輝瑞的“立普妥”；瑞舒伐他汀原研是阿斯利康的“可定”。匹伐他汀由日產(chǎn)化學(xué)和興和制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)，最早于2003年在日本上市，2009年獲FDA批準(zhǔn)上市。

匹伐他汀是一個(gè)潛在的“超級(jí)他汀”，從研發(fā)角度，它是他汀類(lèi)藥物當(dāng)中接近“Best-in-class”類(lèi)的藥物，其低劑量降LDL-C療效與十倍劑量的阿托伐他汀相似，且對(duì)糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效，與辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，雖然都能劑量依賴(lài)性的降低TC，但本品效果最好。藥代動(dòng)力學(xué)方面，匹伐他汀在生物利用度、半衰期、肝腎代謝以及Tmax等方面均優(yōu)于其他他汀類(lèi)藥物。匹伐他汀與前兩大超級(jí)他汀相比，在用藥劑量和糖代謝方面優(yōu)勢(shì)明顯，是目前唯一未見(jiàn)增加新發(fā)糖尿病的他汀類(lèi)藥物，因此目標(biāo)人群多了高血脂并發(fā)糖尿病患者。

在國(guó)內(nèi)，日本興和的產(chǎn)品“力清之”于2008年獲得進(jìn)口藥品注冊(cè)證。華潤(rùn)雙鶴“冠爽”為首仿藥，幾乎與原研同一時(shí)間上市。目前除原研和華潤(rùn)雙鶴外，匹伐他汀制劑生產(chǎn)企業(yè)還包括山東齊都、江蘇萬(wàn)邦、京新藥業(yè)三家，且上述企業(yè)均擁有原料藥批文。

國(guó)內(nèi)匹伐他汀銷(xiāo)量近幾年呈現(xiàn)爆發(fā)性增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，4年復(fù)合增速為36%，市場(chǎng)份額從2011年0.29%提升至2015年4.05%。

目前國(guó)內(nèi)匹伐他汀市場(chǎng)格局相對(duì)良好，只有5家企業(yè)在售，當(dāng)下主要是$華潤(rùn)雙鶴(SH600062)$ 和原研廠家興和制藥為主。由于華潤(rùn)雙鶴的“冠爽”上市較早，原研興和的“力清之”市占率快速下降，由2012年的55.31%下降到2017H1的18.52%，而華潤(rùn)雙鶴則從43.74%大幅提升到69.66%，排名第三的江蘇萬(wàn)邦市占率也實(shí)現(xiàn)快速上升，由2012年的0.95%到2017H1的10.07%。

華潤(rùn)雙鶴2013年拿到仿制藥批件，其分散片劑型是國(guó)內(nèi)獨(dú)家劑型，2015年形成一定規(guī)模銷(xiāo)售，隨著招標(biāo)工作的推進(jìn)，終端市場(chǎng)將進(jìn)一步擴(kuò)大。華潤(rùn)雙鶴匹伐他汀將受益于整個(gè)匹伐他汀產(chǎn)品行業(yè)份額的爆發(fā)性增長(zhǎng)，同時(shí)配合銷(xiāo)售推動(dòng)，有望成為類(lèi)似于瑞舒伐他汀的主力品種，未來(lái)市場(chǎng)空間在5億以上。

PSCK9單抗抑制劑

PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9)誕生于肝細(xì)胞中，以不活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結(jié)合，透過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞后降解。肝細(xì)胞表面的LDL受體就會(huì)減少，過(guò)多的LDL沒(méi)有辦法與LDL受體結(jié)合，血脂肪當(dāng)然低不下來(lái)。PCSK9單抗抑制劑通過(guò)減少LDL受體被回收從而達(dá)到更多LDL被清除的目的。約可降低40-60%的膽固醇。

PCSK9單抗抑制劑為對(duì)抗LDL-C提供了一種全新的治療模式。從現(xiàn)有降脂類(lèi)藥物的功效來(lái)看，PCSK9單抗抑制劑是他汀類(lèi)藥物之后最有前景的降脂類(lèi)藥物，與他汀類(lèi)降脂藥物相比，PCSK9單抗抑制劑擁有更加強(qiáng)效的降脂效率以及更加明顯的安全性?xún)?yōu)勢(shì)。這類(lèi)藥物也因此被視為繼他汀類(lèi)之后降脂藥物領(lǐng)域的最大進(jìn)步，業(yè)界對(duì)這類(lèi)藥物的表現(xiàn)寄予了厚望。

目前全球已有兩款PCSK9單抗上市，除了安進(jìn)的依洛尤（Evolocumab）單抗之外，還有Alirocumab（Praluent），該藥物是一種全人源IgG1型單克隆抗體，由賽諾菲和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2015年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，20%的美國(guó)血脂異?；颊卟辉偈褂盟≈委?，這一目標(biāo)市場(chǎng)空間被寄予厚望，讓其在上市之初就被譽(yù)為下一個(gè)重磅炸彈的產(chǎn)生，銷(xiāo)售預(yù)計(jì)年均達(dá)30億美元。

2017年Evolocumab的銷(xiāo)售額為3.19億美元，Alirocumab的銷(xiāo)售額僅僅為1.95億美元。作為被寄予了厚望的潛在重磅炸彈級(jí)藥物，這種市場(chǎng)表現(xiàn)與預(yù)期相差甚遠(yuǎn)。從目前的結(jié)果來(lái)看，這兩款明星藥物銷(xiāo)售額遠(yuǎn)不及預(yù)期的主要原因之一在于PCSK9單抗的價(jià)格，粗略估計(jì)，患者使用PCSK9單抗的年度費(fèi)用是他汀類(lèi)藥物的350倍，昂貴的價(jià)格阻礙了這類(lèi)藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)。

在國(guó)內(nèi)PCSK9單抗抑制劑類(lèi)的新藥開(kāi)發(fā)競(jìng)賽中，處于第一梯隊(duì)的本土制藥企業(yè)有4家，分別為君實(shí)生物、信達(dá)生物、康融東方以及恒瑞醫(yī)藥。其中，君實(shí)生物JS002注射液、信達(dá)生物IBI-306注射液、康融東方AK102注射液均處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，恒瑞醫(yī)藥SHR1209注射液的臨床注冊(cè)申請(qǐng)于2018年7月月獲得批準(zhǔn)。

除了上述四家制藥公司的在研產(chǎn)品之外，加入PCSK9單抗新藥開(kāi)發(fā)的本土制藥企業(yè)還包括了上海嘉和生物、北京天廣實(shí)、北京智仁美博等。

■結(jié)語(yǔ)

降血脂類(lèi)藥物當(dāng)前重點(diǎn)關(guān)注第三代他汀，尤其是匹伐他汀的增長(zhǎng)潛力。此外阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的原研產(chǎn)品仍占據(jù)70%左右的較高比例，因此國(guó)內(nèi)藥企的進(jìn)口替代仍有較大空間。后續(xù)持續(xù)關(guān)注PCSK9單抗抑制劑國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展。