1、抗結(jié)核藥物

        抗結(jié)核治療是EPTB管理的主流。但治療方案是有爭議的。當前指南多數(shù)建議EPTB和PTB采用相同的方案，但這些建議的證據(jù)材料對于多種類型的EPTB而言，不如PTB那樣強。

        此外，血腦屏障限制抗結(jié)核藥物在顱內(nèi)濃度的能力對于結(jié)腦的治療是一項重要的影響因素。異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸能很好地滲透入CSF，而乙胺丁醇和PAS極少或不能滲透入腦。利福平、鏈霉素和卡那霉素只在腦膜炎癥時有很好的滲透性。氟喹諾酮類對腦脊液的滲透性不一致，新一代藥物如左氧氟沙星和莫西沙星滲透性很好。在近期的第二階段臨床實驗中，靜脈伍用大劑量利福平加莫西沙星造成了血漿和CSF中濃度-時間曲線下面積的三倍增加，且伴隨了結(jié)腦患者的存活受益。

         治療的最佳療程存在爭議。雖然標準的6個月抗結(jié)核療程適用于大多數(shù)EPTB，但對結(jié)腦和骨關(guān)節(jié)結(jié)核建議采用更長的療程。對于骨關(guān)節(jié)結(jié)核，一些指南建議6個月方案，因為他們通?？梢赃_到細菌學和臨床治愈。而許多專家更喜歡12個月以上的方案，或拿到放射線、病理學復原的依據(jù)，因為難以評估療效和定義治愈。在這方面，韓國指南也建議對骨關(guān)節(jié)結(jié)核采用9-12月的治療期。對于結(jié)腦，治療延長至12個月促進了致殘率和死亡率的嚴重危險性，且缺乏不同療程的隨機對照研究。韓國指南推薦方案為2HRZE/7-10HR。

2、矛盾反應

        矛盾反應通常被定義為患者在抗結(jié)核治療初期病灶好轉(zhuǎn)的情況下，臨床或片子上原有病灶再度加重，或出現(xiàn)了新病灶。這種矛盾反應在EPTB中較PTB中更為常見。據(jù)報告，HIV陰性的PTB患者中發(fā)生率不足3%，而在EPTB中高達16%-50%。診斷是排除性的，臨床上需要排除其他原因的惡化如繼發(fā)感染、治療失敗、耐多藥、順應性差或藥物中毒等。DST對于矛盾反應抑或耐藥導致的治療失敗是重要的鑒別點。矛盾反應者，其抗結(jié)核方案無需任何調(diào)整。

       涉及矛盾反應的最常見部位是淋巴結(jié)、胸膜和CNS。一項459例的結(jié)核性胸膜炎回顧性研究顯示，大約在治療開始2個月后有16%的患者發(fā)生矛盾反應，多數(shù)表現(xiàn)為已有胸液增多。在結(jié)腦患者中，報告了大量不同類型的矛盾反應，其中包括腦結(jié)核瘤的增大，出現(xiàn)新的結(jié)核瘤、腦室擴大、血管炎性腦梗死，以及視交叉和脊髓膜炎。雖然對所有結(jié)腦患者常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，但報告中對激素在預防矛盾性惡化的作用存在爭議。有或無矛盾反應患者之間的治療結(jié)果并無大的差別，如視交叉和脊髓膜炎表現(xiàn)為視力缺失和截癱，屬于治療的更嚴重反應類型，可能需要免疫調(diào)節(jié)劑和外科干預。淋巴結(jié)結(jié)核患者中，觀察到的矛盾反應占20%-30%，通常在治療初期的3個月內(nèi)。淋巴結(jié)病灶的惡化也有在療程結(jié)束后出現(xiàn)的，這種治療后的矛盾反應與治療中的一樣。近期一項前瞻性研究中，對治療后出現(xiàn)矛盾反應的36名患者中的23人進行了再活檢，發(fā)現(xiàn)肉芽腫占52.2%，AFB涂陽占17.4%，TB-DNA陽性達47.8%，但所有標本培養(yǎng)陰性（無細菌學復發(fā)），且大部分患者未經(jīng)抗結(jié)核治療自行改善。鑒別治療后矛盾反應和化療后復發(fā)是困難的，必須綜合考慮臨床表現(xiàn)、前期治療史和DST結(jié)果。

        對矛盾反應的治療仍存爭議，糖皮質(zhì)激素的有效性并未確定。然而，所選的病人持續(xù)有嚴重的全身癥狀，使用糖皮質(zhì)激素可能有益。偶爾增加治療如淋巴結(jié)吸引、外科手術(shù)或胸液引流可能有助，盡管缺乏資料。

3、糖皮質(zhì)激素

        盡管EPTB患者獲得了有效的抗結(jié)核治療，但不良后果卻很常見，如死亡和神經(jīng)性致殘，以及纖維化性后遺癥如胸膜纖維化或包裹、縮窄性心包炎、空腔臟器如腸道和輸尿管等的狹窄。糖皮質(zhì)激素經(jīng)常被用于輔助EPTB的治療，以防范這些問題的發(fā)生。當前有意義的提示臨床獲益的證據(jù)僅限于結(jié)腦或結(jié)核性心包炎患者。

        對于結(jié)腦，近期的隨機對照試驗和meta分析顯示，糖皮質(zhì)激素可明顯降低死亡率，并改善了非殘存活率。因此，所有患者都建議使用輔助性糖皮質(zhì)激素（地塞米松或潑尼松龍），無論疾病嚴重程度如何。推薦的激素劑量是成人前三周地塞米松12mg/d或0.4mg/kg/d，接下來的3-5周隨病情好轉(zhuǎn)逐漸減量。

       對于結(jié)核性心包炎患者激素治療的有效性仍存爭議。以往的隨機對照試驗顯示，糖皮質(zhì)激素增加了臨床改善率并減少了心包反復穿刺率。此外，在服用激素的患者中還有減少死亡率和發(fā)展為縮窄性心包炎的趨勢，但該試驗和meta分析沒有達到統(tǒng)計學意義。雖然發(fā)表的試驗無結(jié)果，但糖皮質(zhì)激素似乎顯示出對心包炎相關(guān)死亡率和發(fā)病率具有潛在的、大的有益效果。因此，多數(shù)指南建議在抗結(jié)核治療的最初數(shù)周內(nèi)將激素用于結(jié)核性心包炎的輔助治療。推薦的成人激素（潑尼松）劑量為1mg/d（60mg/d），4周后緩慢減量，8周減完（30mg/d四周，15mg/d二周，最終5mg/d二周）。

        結(jié)核性胸膜炎患者使用糖皮質(zhì)激素可加速胸液吸收和臨床癥狀的改善，但對胸膜肥厚的發(fā)生或殘余肺功能的改善無有益的影響。有人推薦輔助性激素治療用于結(jié)核性腹膜炎或泌尿生殖器結(jié)核，但證據(jù)不完整。對于這些類型的結(jié)核，激素的使用并未明顯減少纖維性并發(fā)癥的發(fā)生像腸梗阻或輸尿管狹窄等。

4、外科手術(shù)

       隨著有效的化療藥物的出現(xiàn)，結(jié)核病患者對外科治療的需求已大幅減少。但是，外科在EPTB患者中常有需求，主要是獲得有效的診斷標本（活檢）和一定條件下的治療選擇，以便處理疾病造成的并發(fā)癥或后遺癥。

      治療性淋巴結(jié)切除并非手術(shù)指證，除非在不同尋常的情況下。對于緊張不安者、淋巴結(jié)增大有波動感并仿佛將自行破潰者、渴望手術(shù)者或切開引流可以獲益者。雖然這種方法沒有被系統(tǒng)檢查過。

        無論有沒有功能障礙，多數(shù)脊髓結(jié)核患者通常對化療有效，但外科手術(shù)似乎有益且可能在某些情況下具有指征。這些在抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的情況包括嚴重的駝背、持續(xù)或反復的神經(jīng)受損、脊髓失穩(wěn)或臨床狀況惡化

結(jié)核性胸膜炎一旦診斷立即常規(guī)進行徹底的胸液引流是不必要的，因為它似乎沒有減少殘存胸膜增厚的程度。但是，如果患者因大量胸液導致呼吸困難，則應進行治療性胸穿。溶纖維蛋白藥物可以減少結(jié)核性包裹性胸液患者殘余胸膜肥厚的程度。

       對于接受抗結(jié)核化療的結(jié)核性心包炎患者，如有頑固的縮窄性心包炎應建議心包剝脫術(shù)治療。然而，手術(shù)時機有爭議，數(shù)據(jù)有限。

        安放腦室-腹腔分流器對于高顱壓的結(jié)腦患者是很常規(guī)的介入手術(shù)，腦結(jié)核瘤形成阻塞性高顱壓或壓迫腦干以及硬膜外病灶導致輕癱的患者也應考慮進行急診減壓手術(shù)。

        泌尿系結(jié)核的手術(shù)較其他器官更為常見。雖然化療是治療的主流，但消融術(shù)對于敗血癥或膿腫如一線管理般的不可避免。對于無并發(fā)癥的患者腎切除并非常規(guī)，但當腎臟無功能或病變累及整個腎臟、并發(fā)高血壓和腎盂輸尿管接合部梗阻時，腎臟應當解除。重建手術(shù)，主要是輸尿管狹窄修復術(shù)，以及纖維性小膀胱者的膀胱擴大術(shù)是經(jīng)常需要的。早期的輸尿管支架置入或經(jīng)皮腎造瘺術(shù)對于結(jié)核性輸尿管狹窄患者可以增加后期重建手術(shù)的機會并減少腎切除的可能性。

5、治療過程中的監(jiān)測

       對EPTB患者來說，療效的細菌學評估經(jīng)常受到隨訪標本難以獲得的限制。療效必須以臨床和放射線表現(xiàn)來判定。復查的頻率和種類將依病灶部位、病情程度和標本獲取的難易程度決定。與PTB相比，尚未建立結(jié)束治療的標準。

        淋巴結(jié)結(jié)核的研究表明，治療結(jié)束時殘余淋巴結(jié)通?？捎糜谠u估治療效果。但是，殘余淋巴結(jié)并不總意味著不好的結(jié)局。隨訪期淋巴結(jié)的縮小程度更甚于療程結(jié)束后。此外，11%-13%的患者可以長期遺留結(jié)節(jié)。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的放射線標識已被用于評估治愈。但是，X線平片上病灶絕不可能恢復到病前水平，且近期對脊柱結(jié)核的研究發(fā)現(xiàn)，50%的患者有結(jié)核活動的MRI證據(jù)，甚至在12個月治療結(jié)束后。多數(shù)腸結(jié)核患者似乎在治療開始后的2個月內(nèi)病情得到改善。Youn等報告，93%的腸結(jié)核患者治療3個月時腸鏡下觀察到了明顯的改善?；谶@些結(jié)果，韓國指南推薦抗結(jié)核治療2-3個月后隨訪腸鏡。但是，對于有合并癥的患者，療程的延長可以考慮，因為定義治愈是困難的。

TubercRespir Dis (Seoul).2015 Apr; 78(2): 47–55.

Publishedonline 2015 Apr 2. doi:  10.4046/trd.2015.78.2.47

PMCID: PMC4388900

Diagnosis and Treatment of Extrapulmonary Tuberculosis Ji Yeon Lee, M.D.