【主題報(bào)告分享】全球生物藥研發(fā)進(jìn)展及對(duì)中國(guó)的啟示

42ZB432 2018-05-13

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2016年9月20日，湯森路透“中國(guó)藥企國(guó)際化與創(chuàng)新論壇全國(guó)巡講—濟(jì)南站”，在濟(jì)南喜來(lái)登酒店圓滿落幕。此次論壇上，湯森路透產(chǎn)品與解決方案專家周峰博士為大家做了一次生物藥的主題演講。他以“全球生物藥研發(fā)進(jìn)展及對(duì)中國(guó)的啟示”為題，介紹了全球生物藥的研發(fā)進(jìn)展，并分析了這些進(jìn)展帶給我們的啟發(fā)。

在此，我們誠(chéng)邀馬樂(lè)偉先生撰寫成文，期待為更多同仁帶來(lái)啟示和參考！

全球生物藥研發(fā)進(jìn)展及對(duì)中國(guó)的啟示

作者：馬樂(lè)偉

全球生物藥：市場(chǎng)強(qiáng)勁、研發(fā)火熱

最近幾年，生物藥在全球醫(yī)藥行業(yè)中的表現(xiàn)異?；钴S。市場(chǎng)方面，2015年全球銷售排名前十的藥物中，有8個(gè)是生物藥。預(yù)計(jì)2021年全球銷售前十的藥物中，生物藥仍將占據(jù)半壁江山；研發(fā)方面，處于臨床到上市階段的生物藥就有4572個(gè)，研發(fā)數(shù)量節(jié)節(jié)攀高。

以最為火熱的抗體藥物為例。市場(chǎng)方面，預(yù)計(jì)2020年，僅銷售前五的抗體藥物市場(chǎng)份額就高達(dá)430億美金。研發(fā)方面，目前處于臨床到上市階段的抗體藥物共721個(gè)，已上市90個(gè)，還有近85%的抗體藥物處于不同臨床階段。

全球生物藥呈現(xiàn)了“市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勁，研發(fā)異常火熱”的兩大特點(diǎn)。

全球抗體藥物：“腫瘤、自身免疫等”飛速發(fā)展

周峰博士以抗體為例，重點(diǎn)介紹了此類藥物在腫瘤、自身免疫、血脂異常、哮喘、傳染病等疾病領(lǐng)域的全球進(jìn)展。

一、腫瘤領(lǐng)域：免疫治療大放異彩

腫瘤領(lǐng)域最引人矚目的當(dāng)屬免疫治療。該領(lǐng)域，周峰博士重點(diǎn)介紹了已經(jīng)取得巨大成功的PD-1（Opdivo，Keytruda）及PDL-1單抗（Tecentriq），分析了CD47抗體的巨大潛力，介紹了禮來(lái)的兩個(gè)重磅抗體Cyramza和Portrazza，并進(jìn)一步展示了雙特異性抗體的全球研發(fā)進(jìn)展。

BMS的Opdivo為全球第一個(gè)上市的PD-1藥物，除已獲批的“黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性NSCLC、晚期腎癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”四大適應(yīng)癥外，該藥在肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多個(gè)適應(yīng)癥上均處于不同時(shí)期的臨床階段，適應(yīng)癥拓展空間巨大。值得關(guān)注的是，目前公布的數(shù)據(jù)展示出Opdivo在肝癌方面的巨大潛力，同時(shí)BMS還在開(kāi)展與索拉菲尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)，或有望成為肝癌領(lǐng)域的一線用藥。除此之外，BMS還積極開(kāi)展了Opdivo與多個(gè)藥物的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)。整體來(lái)講，基于該藥多適應(yīng)癥持續(xù)的利好消息，投資者對(duì)該藥的市場(chǎng)預(yù)期也由之前的70億美金上調(diào)至110億美金。

MSD的Keytruda為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1藥物，目前獲批適應(yīng)癥有三個(gè)：黑色素瘤、NSCLC和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。與Opdivo相比，Keytruda的優(yōu)勢(shì)是領(lǐng)跑PD-1類藥物在NSCLC的一線治療：FDA于今年9月7日接受了Keytruda用于高PD-L1表達(dá)NSCLC患者一線治療的上市申請(qǐng)，PDUFA時(shí)間為2016年12月24日。此外，在頭頸部腫瘤及聯(lián)合用藥等方面，Keytruda也均有布局。投資者分析，該藥2020年的銷售額將突破50億美金。

Genentech的Tecentriq為全球第一個(gè)獲批的PDL-1藥物，III期臨床結(jié)果顯示，該藥在二線晚期肺癌治療方面優(yōu)于多西他賽，Opdivo和Keytrud在肺癌領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)再添強(qiáng)勁對(duì)手。

整體來(lái)講，除已上市的3個(gè)藥物外，全球范圍內(nèi)還有70個(gè)同靶點(diǎn)藥物處于研發(fā)階段。國(guó)內(nèi)方面，上海君實(shí)、江蘇恒瑞、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等多家企業(yè)均有布局。

除PD-1/PDL-1外，在腫瘤領(lǐng)域潛力巨大的CD47抗體也吸引了多家生物藥公司的垂青。目前，全球在研的CD47抗體藥物共有13個(gè)，但進(jìn)展最快的項(xiàng)目還處于I期臨床，此類藥物的安全性及有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

Lilly公司從2004年到2015年在腫瘤領(lǐng)域沉寂10年之后，近幾年發(fā)力明顯，除2015年先后上市的Cyramza和Portrazza兩個(gè)單抗外，該公司在腫瘤免疫方向也進(jìn)行了布局。

雙特異性單抗（Bispecific）進(jìn)展方面，Amgen的Blincyto在2014年12月獲FDA批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)Bispecific。該藥臨床上用于“兒童、青少年和成人的費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療”。國(guó)內(nèi)也有多家生物藥公司布局了Bispecific，如：Epimab、友芝友、健能隆、天演藥業(yè)、信達(dá)生物等。

用于多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品在2015年獲得了集中批準(zhǔn)。其中，J&J的CD38拮抗劑Darzalex為該領(lǐng)域第一個(gè)單抗產(chǎn)品。今年ASCO大會(huì)公布的結(jié)果顯示，Darzalex可顯著降低復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。投資者預(yù)計(jì)該產(chǎn)品2020年的銷售額約為22.85億美金；除Darzalex之外，BMS的Empliciti于2015年11月獲FDA批準(zhǔn)，成為該領(lǐng)域的第二個(gè)單抗藥物。目前Empliciti獲批的適應(yīng)癥為“多發(fā)性骨髓瘤的二線治療”，預(yù)計(jì)2021年銷售額19.17億美金。

二、自身免疫：“白介素-17”熱度不減

該領(lǐng)域近幾年最引人矚目的靶點(diǎn)當(dāng)屬白介素-17（IL-17）。全球范圍內(nèi)，共有21個(gè)IL-17抗體藥物處于活躍狀態(tài)。

Novartis的Cosentyx為全球第一個(gè)IL-17抗體藥物，2015年獲批用于“中重度斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療”，預(yù)計(jì)2021年全球銷售額27.2億美金；來(lái)自Lilly的同靶點(diǎn)藥物Taltz，于2016年3月份獲得FDA批準(zhǔn)，用于中重度斑塊狀銀屑病的治療。此外，適應(yīng)癥拓展方面，銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎兩個(gè)適應(yīng)癥均處于III期臨床。投資者分析，該藥2021年的全球銷售額將達(dá)到12.6億美金。

除以上兩個(gè)藥物外，Amgen和AstraZeneca合作開(kāi)發(fā)的Brodalumab也已在日本獲批，該領(lǐng)域未來(lái)市場(chǎng)也將迎來(lái)激烈的競(jìng)爭(zhēng)局面。

國(guó)內(nèi)方面，2016年7月6日，恒瑞醫(yī)藥自主開(kāi)發(fā)的IL-17拮抗劑“SHR-1314注射液”獲得臨床批件。恒瑞醫(yī)藥也是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)IL-17抗體的公司。此外，Novartis與Lilly也分別在中國(guó)提交了Cosentyx和Taltz的臨床申請(qǐng)。IL-17抗體藥物在中國(guó)已經(jīng)初步呈現(xiàn)了“三足鼎立”的局面。

三、血脂異常：“PCSK9”為主導(dǎo)

PCSK9毫無(wú)疑問(wèn)是當(dāng)前降脂領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)。

該領(lǐng)域的代表藥物有兩個(gè)：一個(gè)是Sanofi的Alirocumab，另外一個(gè)是Amgen的Evolocumab，目標(biāo)適應(yīng)癥均為“家族性高膽固醇血癥、他汀類不耐受的高膽固醇血癥”。整體來(lái)講，以上兩個(gè)藥物在降低LDL-C水平方面效果較好（與安慰劑相比，LDL 膽固醇平均下降超過(guò)50%），安全性及耐受性表現(xiàn)也不錯(cuò)。關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示，兩者均具有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的巨大潛力，但截至目前，以心血管事件發(fā)生率為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。市場(chǎng)方面，投資者預(yù)計(jì)Alirocumab和Evolocumab在2020年銷售額均將突破20億美金。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)已有幾十家單位在進(jìn)行PCSK9抗體的研發(fā)。其中，進(jìn)展最快的為上海君實(shí)，處于IND階段。此外，上海眾合、復(fù)旦張江和信達(dá)生物等企業(yè)也相繼開(kāi)發(fā)了該靶點(diǎn)的相關(guān)藥物，均處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

四、其他領(lǐng)域：“哮喘、傳染病、偏頭疼”齊頭并進(jìn)

哮喘領(lǐng)域，GSK的Mepolizumab于2015年11月4日獲FDA批準(zhǔn)，用于“12歲及以上嚴(yán)重哮喘患者的添加維持治療”，該藥也是全球第一個(gè)獲批的IL-5單抗，預(yù)計(jì)2021年銷售額在10億美金左右；來(lái)自Teva的同靶點(diǎn)藥物Reslizumab為全球第二IL-5單抗，也是Teva的第一個(gè)單抗產(chǎn)品。2016年3月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于“18歲及以上重度哮喘患者的維持治療”，投資者預(yù)測(cè)該藥2021年銷售額約為3.69億美金。

傳染病領(lǐng)域，Elusys Therapeutics推出了全球第一個(gè)炭疽病抗體藥物。該藥于2016年3月18日獲FDA批準(zhǔn)，臨床上可與抗菌藥物聯(lián)合，用于治療成年和兒童的吸入性炭疽。

偏頭疼領(lǐng)域，Norvatis和Amgen共同開(kāi)發(fā)的Erenumab為該領(lǐng)域進(jìn)展最快的抗體。II期臨床結(jié)果顯示：與安慰劑比，Erenumab可顯著降低50%及更高比例的月偏頭痛發(fā)生天數(shù)（40%/41% VS. 24%），能夠顯著改善病人的生活質(zhì)量。

中國(guó)生物藥：雙動(dòng)力驅(qū)動(dòng)行業(yè)發(fā)展

從全球生物藥的研發(fā)數(shù)量來(lái)看，中國(guó)生物藥共1832個(gè)，僅次于美國(guó)，居全球第二。中國(guó)在研的Biosimilar數(shù)量為269個(gè)，為全球Biosimilar研發(fā)最火熱的地區(qū)。但從已獲批的抗體藥物來(lái)看，真正意義上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品還很匱乏，發(fā)展空間和潛力巨大。

周博士認(rèn)為，目前國(guó)內(nèi)生物藥的發(fā)展動(dòng)力主要有兩個(gè)：一是自主研發(fā)，二是合作并購(gòu)，兩種方式均表現(xiàn)了各自的特點(diǎn)。

自主研發(fā)方面，生物藥格局持續(xù)擴(kuò)大，特點(diǎn)鮮明：

熱門靶點(diǎn)幾近井噴：CD20、 EGFR、 TNF-a、VEGF等競(jìng)爭(zhēng)激烈；

新產(chǎn)品的申報(bào)層出不窮：多家企業(yè)跟進(jìn)近幾年剛獲批的新產(chǎn)品；

多家制藥企業(yè)正式進(jìn)軍生物藥：奧賽康、特瑞思、恒康集團(tuán)、南京優(yōu)科等正式加入生物藥的角逐。

合作并購(gòu)方面，圍繞生物藥的交易數(shù)量逐年增高，交易類型也多以“授權(quán)許可及合作開(kāi)發(fā)”為主?！昂闳鸷虸ncyte就PD-1抗體的合作、信達(dá)與Lilly在腫瘤免疫等多項(xiàng)生物藥的合作、康方生物與MSD在腫瘤免疫方面的項(xiàng)目合作、海普瑞與加拿大公司OncoQuest的合作、南通精華制藥與美國(guó)Kadmon的合作、蘇州康寧杰瑞與思路迪醫(yī)藥科技公司的合作”等多個(gè)案例都體現(xiàn)了這一點(diǎn)。

未來(lái)，中國(guó)生物藥將在“自主研發(fā) 合作并購(gòu)”雙動(dòng)力的驅(qū)動(dòng)下快速發(fā)展。

結(jié)語(yǔ)

生物藥作為醫(yī)藥行業(yè)的“兵家必爭(zhēng)之地”，在全球范圍內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)激烈。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，中國(guó)生物藥也迎來(lái)了前所未有的機(jī)遇。周博士認(rèn)為，開(kāi)發(fā)生物藥所必備的“資金、技術(shù)、人才、政策”等條件正逐漸成熟，中國(guó)生物藥的蓬勃發(fā)展已經(jīng)拉開(kāi)帷幕。

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