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近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)禮來公司的CDK4/6抑制劑Abemaciclib（商品名VERZENIO）聯(lián)合芳香化酶抑制劑，用于絕經(jīng)后激素受體（HR）陽性、且人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療。 什么是激素受體陽性乳腺癌？  乳腺的正常工作有賴于多種激素的協(xié)調(diào)作用，尤其是雌激素和孕激素，而這些激素必須與細(xì)胞內(nèi)的特異性蛋白質(zhì)相結(jié)合才能發(fā)揮作用，這些特異性的蛋白質(zhì)叫做雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）。 當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時，仍有可以正常發(fā)揮作用的雌、孕激素受體，癌細(xì)胞的生長也同樣受雌、孕激素的調(diào)控，這類腫瘤稱為激素依賴性腫瘤。大約60%的乳腺癌都是激素依賴性腫瘤。 當(dāng)乳腺癌患者體內(nèi)的雌/孕激素與癌細(xì)胞的雌/孕激素受體結(jié)合時，就如同一把鑰匙開一把鎖一樣，打開了癌細(xì)胞生長、分裂的開關(guān)。如果癌細(xì)胞ER/PR表達(dá)陽性，則腫瘤細(xì)胞的生長和增殖受雌、孕激素的調(diào)控，此時內(nèi)分泌治療有效，這類患者稱為“激素受體陽性乳腺癌”。 什么是“HER2陰性乳腺癌”和“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”？ 驅(qū)動乳腺癌生長的三種受體分別是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）。乳腺癌患者在確診時會進(jìn)行這三種受體的檢測，根據(jù)受體以及基因突變情況將乳腺癌分為管腔Luminal A、Luminal B、HER2陽性、三陰乳腺癌四種類型。HER2陰性乳腺癌，就是指不存在HER2過表達(dá)的乳腺癌類型。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的階段。在這一階段，癌細(xì)胞已擴(kuò)散到乳房以外的其他部位，最常見的是肺部、腦部和骨骼。 過去三十年里，盡管相關(guān)治療方案有所增加，但目前尚沒有能夠治愈轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物。在確診后，存活期超過5年的患者僅有26.9％。因此，治療的主要目的是盡可能延緩疾病進(jìn)展，改善或至少維持患者的生活質(zhì)量。 Abemaciclib療效如何？ 此次FDA批準(zhǔn)Abemaciclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)后HR /HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是基于該藥物的MONARCH 3 III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 MONARCH 3是一項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、多中心開放性III期試驗(yàn)，研究共入組493例HR /HER2-的絕經(jīng)后晚期、既往未接受過挽救治療的乳腺癌患者，以2:1隨機(jī)分配接受Abemaciclib 阿那曲唑或來曲唑（Abemaciclib組）和安慰劑 阿那曲唑或來曲唑（安慰劑組）治療，旨在評估兩者的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)包括：總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。 研究結(jié)果顯示，Abemaciclib組PFS達(dá)到28.2個月，安慰劑組PFS 14.8個月，前者顯著延長PFS 13.4個月，將近延長一倍！Abemaciclib組的平均反應(yīng)持續(xù)時間為27.4個月，而對照組為17.5個月。Abemaciclib組ORR達(dá)到55.4%，安慰劑組ORR 40.2%，提高了15.2%。各個亞組患者均觀察到Abemaciclib的療效。Abemaciclib組聯(lián)合方案耐受性較好，常見的AE包括腹瀉，中性粒細(xì)胞減少和乏力等。 推薦Abemaciclib起始劑量與芳香酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，每天兩次，每次150毫克。 Abemaciclib是個什么藥？它為何有效？ Abemaciclib是一種CDK4/6抑制劑，它是全球獲批的第3款CDK4/6抑制劑，其他兩款分別是輝瑞的Palbociclib（帕博西林），諾華的Ribociclib（瑞博西林）。 周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期（S1期），從而促進(jìn)進(jìn)腫瘤的生長。 在ER 乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。因此，CDK4/6抑制劑阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，也就抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長。因此，Abemaciclib有望能控制乳腺癌的進(jìn)展，改善病情。 2017年9月，FDA批準(zhǔn)Abemaciclib聯(lián)合氟維司群用于內(nèi)分泌治療后HR /HER2-晚期乳腺癌伴疾病進(jìn)展的患者，以及單藥用于接受過內(nèi)分泌治療和化療的HR / HER2-晚期乳腺癌患者。通俗的講，獲批的是二線治療方案。 此項獲批是依據(jù)一項III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，入組經(jīng)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR /HER2-晚期乳腺癌患者669例，隨機(jī)分到Abemaciclib 氟維司群聯(lián)合組和氟維司群單藥組。 結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位PFS為16.4個月，而單藥組患者中位PFS為9.3個月。Abemaciclib使患者的PFS有顯著改善，因此獲批作為經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR /HER2-乳腺癌二線治療。 Abemaciclib最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（90.2%）、疲勞（65.2%）、惡心（64.4%）、食欲降低（45.5%）、腹痛（38.6%）、白細(xì)胞減少（27.4%）和嗜中性粒細(xì)胞減少（22.3%）。 3級不良反應(yīng)中，腹瀉占19.7%，疲勞為12.9%，惡心為4.5%，食欲下降為3.0%，腹痛為2.3%。唯一一個4級不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥，4.6%的患者出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少癥。 這項批準(zhǔn)是一個重要的里程碑，因?yàn)樗砻?span>Abemaciclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑可顯著減少HR /HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤大小和延緩疾病進(jìn)展！不光在二線治療中見到效果，一線治療也不遑多讓，對于兇險異常的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者而言是一件值得高興的事情。 |
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