I

你就是我的力量

在牛津讀書(shū)的最后一年，霍金總覺(jué)得有些不對(duì)勁，因?yàn)樗杏X(jué)肢體沒(méi)有之前靈活了，行動(dòng)越來(lái)越笨拙，時(shí)常不知緣由地摔跤，劃船也變得力不從心。在有一次從樓梯上摔下來(lái)之后，他感覺(jué)問(wèn)題真的有些嚴(yán)重，只能去醫(yī)院看醫(yī)生。但醫(yī)生卻沒(méi)覺(jué)得有什么問(wèn)題，只是淡淡地說(shuō)"戒掉啤酒就好了"。

到了劍橋之后，霍金的情況不但沒(méi)有好轉(zhuǎn)，反而越來(lái)越嚴(yán)重，有時(shí)候甚至連講話(huà)都含糊不清。霍金的父母意識(shí)到他的問(wèn)題有些嚴(yán)重，于是帶著他去看專(zhuān)科醫(yī)生。

在霍金21歲的那年，他被確診患有肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，大家可能對(duì)這種疾病的另一個(gè)名字更加熟悉——漸凍癥。

漸凍癥是一種漸進(jìn)性的并且致命的神經(jīng)退行性疾病。這種疾病是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制骨骼肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化所致，由于上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化和死亡，肌肉逐漸衰弱、萎縮，最后大腦會(huì)完全喪失控制運(yùn)動(dòng)的能力，造成發(fā)音、吞咽，甚至呼吸障礙。

大部分漸凍癥患者確診之后的生存期只有幾年，霍金的醫(yī)生也曾說(shuō)他活不過(guò)25歲。但隨著光陰飛馳而去，他并沒(méi)有像醫(yī)生預(yù)想的那樣病情迅速惡化，反而逐漸穩(wěn)定了下來(lái)。

而且更加神奇的是，他的病情進(jìn)展速度漸漸慢了下來(lái)。然而就在他快到30歲的時(shí)候，身體狀況又開(kāi)始惡化，以至于無(wú)法正常走路，只能依靠拐杖。由于逐漸失去了書(shū)寫(xiě)的能力，他只能完全依賴(lài)大腦來(lái)思考物理問(wèn)題。

霍金算是一個(gè)很固執(zhí)的人，他希望自己在別人眼中是一名科學(xué)家，而不是一個(gè)被疾病所束縛的人。直到60年代末期，他才在很多人的勸說(shuō)之下開(kāi)始使用輪椅。熟悉他的人大概也都知道他一直是一個(gè)「危險(xiǎn)司機(jī)」，經(jīng)常肆無(wú)忌憚地沖過(guò)街道。

霍金的語(yǔ)言功能也逐年退步。到了三十多歲的時(shí)候，他說(shuō)話(huà)已經(jīng)非常不清楚，只有他的家人以及好友能夠聽(tīng)懂他在說(shuō)什么。為了與其他人通話(huà)，他必須依賴(lài)親友為他翻譯。

1985年，霍金在拜訪歐洲核子研究組織時(shí)感染了嚴(yán)重的肺炎，只能使用各種儀器維持生命。之后醫(yī)生切開(kāi)了霍金的氣管，雖然這能夠幫助他呼吸，但他卻再也不能發(fā)聲了。

霍金在不能講話(huà)之后開(kāi)始使用其他的方法傳達(dá)信息，別人拿著字母卡，一個(gè)字母一個(gè)字母地指著讓他選擇，當(dāng)指到霍金想要的字母時(shí)，他就會(huì)揚(yáng)起眉毛，就這樣，他可以慢慢地把整個(gè)單字拼出來(lái)。

后來(lái)，Walter Woltosz送給他一臺(tái)特殊的電腦，內(nèi)置的程序能夠讓他通過(guò)按壓按鈕來(lái)選擇字母或者單詞，之后Elaine David重新幫他設(shè)計(jì)了電腦并固定在了輪椅上。雖然使用起來(lái)有些艱難，但終于能和別人交流了。

其實(shí)霍金的病情進(jìn)展得非常緩慢，從21歲確診到76歲離世，雖然漸凍癥將他鎖在了輪椅之上，但他的思維并沒(méi)有受到限制，在這些年里，他對(duì)理論物理的追求也影響了無(wú)數(shù)的人。

霍金對(duì)于漸凍癥患者來(lái)說(shuō)有著不同的意義。他與漸凍癥抗?fàn)幍陌雮€(gè)多世紀(jì)給了無(wú)數(shù)漸凍癥患者生的希望，給了他們活下去的力量。然而絕大多素患者并不像霍金這么幸運(yùn)，很多患者在50歲以后確診，并且多數(shù)在確診之后的五年內(nèi)死亡。

到底為什么霍金的漸凍癥疾病進(jìn)展如此緩慢，而其他很多病人卻是在確診之后很快就死亡？

II

霍金漸凍癥的謎團(tuán)

漸凍癥是一種比較復(fù)雜的疾病。人體內(nèi)的肌肉是由存在于大腦額葉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制的，通過(guò)電信號(hào)以及神經(jīng)元間的突觸連接將信息從大腦傳遞至脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，再傳送至肌肉。

存在于大腦的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，而存在于脊髓的神經(jīng)元?jiǎng)t被稱(chēng)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。這種疾病能夠影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或者下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，有時(shí)候也會(huì)同時(shí)影響兩種神經(jīng)元。

其實(shí)除了漸凍癥，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病還包括能夠影響下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的進(jìn)行性肌肉萎縮癥，以及影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的原發(fā)性側(cè)索硬化，以及進(jìn)行性延髓麻痹。很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)人們一直以為疾病只局限于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，但事實(shí)上并非如此。

大約有5-10%的病人腦內(nèi)的其他部位會(huì)存在退行性病變，例如額葉中不包含運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的部分以及顳葉。因此這些病人會(huì)患有一種叫做額顳葉癡呆（frontaltemporallobe dementia）的疾病。但很顯然，霍金的思維相當(dāng)正常，疾病并沒(méi)有影響他的大腦的非運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的部分。

每個(gè)病人的疾病表現(xiàn)不同，而且生存時(shí)間也會(huì)存在明顯差異。霍金的疾病進(jìn)程也是漸凍癥疾病高度多樣化的最好例證?；颊咴诖_診之后的平均生存期為2~3年，但這同時(shí)也意味著一半的病人生存期小于兩三年，而另一些病人生存期比兩三年要長(zhǎng)，有時(shí)候要長(zhǎng)得多，能夠生存幾十年的時(shí)間。

患者的生存期其實(shí)主要依賴(lài)兩個(gè)關(guān)鍵因素。首先是膈膜的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能，這類(lèi)神經(jīng)元能夠控制呼吸相關(guān)的肌肉，如果這些肌肉受累就會(huì)影響患者的呼吸，這也是病人通常死于呼吸衰竭的原因。另一個(gè)因素是吞咽肌肉是否退化，吞咽相關(guān)肌肉功能喪失可以導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，脫水。如果不存在這兩方面的問(wèn)題，即使病情逐漸惡化，患者也有可能生存比較長(zhǎng)的時(shí)間。

霍金的漸凍癥還有一個(gè)特別之處在于他發(fā)病時(shí)期比較早，早發(fā)型的漸凍癥患者疾病進(jìn)展有可能會(huì)非常緩慢。有些病人在十幾歲的時(shí)候確診，但是依然能夠活到四五十歲。但生存期如此之長(zhǎng)的患者其實(shí)并不多見(jiàn)。

霍金身患漸凍癥，毫無(wú)疑問(wèn)是他的不幸，但同時(shí)他又是幸運(yùn)的，因?yàn)榻^大多數(shù)病人的疾病進(jìn)程并沒(méi)有這么長(zhǎng)，也沒(méi)法獲得生活起居方面細(xì)致的照料?；艚痣m然是漸凍人患者生存的希望，是他們的榜樣，但對(duì)于這些病人來(lái)說(shuō)，他們的未來(lái)在哪里，他們的疾病究竟該怎么控制？這或許是他們不得不考慮的問(wèn)題。

III

請(qǐng)你來(lái)拯救我

雖然”冰桶挑戰(zhàn)“風(fēng)靡網(wǎng)絡(luò)帶來(lái)大家對(duì)漸凍癥關(guān)注度的提高，但實(shí)際上數(shù)十年以來(lái)，漸凍癥對(duì)于患者來(lái)說(shuō)一直是一只冷酷無(wú)情的惡魔。這不僅僅是說(shuō)漸凍癥的癥狀以及預(yù)后讓患者感到害怕，更是因?yàn)殚L(zhǎng)久以來(lái)一直沒(méi)有有效的藥物能夠控制這種疾病。

但最近這幾年的一些探索，卻能夠給患者帶來(lái)一些希望。截止目前，已上市的藥物中最有潛力的是去年5月份獲得FDA批準(zhǔn)上市的依達(dá)拉奉。這是FDA在20多年以來(lái)批準(zhǔn)的唯一一款治療漸凍癥的藥物。

依達(dá)拉奉具有抗氧化作用，多年來(lái)一直被用于治療中風(fēng)。2015年，田邊三菱制藥的科學(xué)家Joseph Palumbo主導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能夠有效控制早期漸凍癥患者癥狀的進(jìn)展。

部分在研漸凍癥治療藥物

但依達(dá)拉奉并不是唯一一款有潛力的漸凍癥藥物。馬賽替尼(Masitinib)是一種激酶抑制劑，能夠抑制參與炎癥過(guò)程的酶。這也是一個(gè)很有潛力的藥物作用機(jī)制，因?yàn)樯窠?jīng)炎癥是漸凍癥病理過(guò)程的重要表現(xiàn)。馬賽替尼是由巴黎的AB Science開(kāi)發(fā)的一款藥物。已有證據(jù)表明馬賽替尼與利魯唑聯(lián)用能夠有效減緩漸凍癥疾病進(jìn)展。

除了以上這些傳統(tǒng)藥物，分子遺傳學(xué)的進(jìn)展也對(duì)漸凍癥的病因以及治療產(chǎn)生了很大影響。漸凍癥藥物研發(fā)的難點(diǎn)在于我們其實(shí)對(duì)漸凍癥的病因并不是很了解。相比癌癥這樣的熱門(mén)研究領(lǐng)域，漸凍癥的研究要落后的多。

但一些科研人員認(rèn)為癌癥的個(gè)體化治療的理念或許能夠應(yīng)用到ALS的治療之中。ALS的病因很復(fù)雜，疾病表現(xiàn)也很多樣化，因此相比尋找一款通用的藥物，個(gè)體化的療法可能會(huì)是更好的選擇。

而個(gè)體化療法其實(shí)對(duì)分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究有很強(qiáng)的依賴(lài)性?，F(xiàn)在全世界的科學(xué)家已經(jīng)越來(lái)越習(xí)慣使用DNA/RNA測(cè)序來(lái)確定與疾病相關(guān)的基因以及突變。而相應(yīng)的基因表達(dá)過(guò)程的干預(yù)以及基因編輯技術(shù)也正逐漸應(yīng)用于疾病的治療領(lǐng)域。而且一些科研人員認(rèn)為分子遺傳學(xué)研究是減緩，阻止甚至治愈漸凍癥的關(guān)鍵。

這其中一類(lèi)很有潛力的藥物是基于反義療法(antisense therapy)而設(shè)計(jì)的。反義藥物使用的是能夠結(jié)合特定mRNA的DNA、RNA片段或者其他寡核苷酸，從而抑制特定基因的表達(dá)，阻止相關(guān)蛋白的生成。而這些藥物的主要目的也是希望阻止現(xiàn)階段認(rèn)為能夠?qū)е聺u凍癥的蛋白的生成。

這一療法中一個(gè)比較有意思的靶點(diǎn)是一種叫做超氧化物歧化酶 (SOD) 的蛋白。在不同類(lèi)型的漸凍癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100中編碼SOD基因的突變。雖然這種突變導(dǎo)致的漸凍癥患者在總?cè)后w中占比很小，但是這一療法確實(shí)能夠提供一個(gè)明確的，有著比較堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)的個(gè)體化治療策略。

一些科研人員也發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)細(xì)胞中的一種叫做C9ORF72的蛋白，可能會(huì)成為反義療法治療領(lǐng)域的一個(gè)非常重要的靶點(diǎn)。編碼C9ORF72的基因有著非常與眾不同的核苷酸序列。在一些漸凍癥或者額顳葉癡呆患者體內(nèi)，該DNA的非編碼區(qū)會(huì)重復(fù)GGGGCC序列數(shù)百甚至數(shù)千次，而正常人的該基因非編碼區(qū)內(nèi)這一序列僅重復(fù)一二十次。

這也就讓很多科學(xué)家懷疑C9ORF72是很多漸凍癥患者的病因。Ionis Pharmaceuticals也是在積極尋找靶向該基因的C9ORF72反義藥物的公司之一，預(yù)計(jì)將于今年啟動(dòng)該類(lèi)項(xiàng)目的臨床研究。

除了反義藥物，漸凍癥領(lǐng)域其實(shí)還存在一些更為激進(jìn)的治療方法。而這些方法有可能永久治愈這一疾病?？茖W(xué)家希望通過(guò)基因療法向基因組中插入正常的基因，以取代之前的錯(cuò)誤基因。這種方式其實(shí)非常具有挑戰(zhàn)性 (見(jiàn)筆者之前的文章，基因療法的連接)。盡管如此，也已經(jīng)有越來(lái)越多的科研工作者在關(guān)注這項(xiàng)技術(shù)，希望通過(guò)基因療法來(lái)治療漸凍癥。

具有治愈潛力的除了基因療法還有干細(xì)胞療法。很多科研人員也在研究如何將干細(xì)胞分化為一些特定的細(xì)胞，從而保障運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存，維持其正常功能。

我很難預(yù)言這些在研的藥物中哪些會(huì)成功，哪些會(huì)失敗。但無(wú)論成功與否，這都是終結(jié)漸凍癥征程的開(kāi)始。

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