一、合并咯血的肺動脈高壓類型及機制

1．CTEPH合并咯血：

CTEPH是以反復(fù)性、未溶解肺動脈栓子和(或)進行性肺動脈血栓形成及瘢痕形成，以及肺動脈重塑所致肺動脈阻塞為特征性的疾病。臨床上血栓栓塞的發(fā)生或反復(fù)發(fā)生，使肺血管阻塞，血流阻力增加，肺動脈壓力進行性升高，最終可導(dǎo)致肺動脈高壓以及右心衰竭。肺動脈高壓患者可因肺循環(huán)壓力增高，引起毛細(xì)血管前肺小動脈及各級分支或肺泡毛細(xì)血管破裂出血，出現(xiàn)咯血?；蛘哂捎诜蝿用}分支栓塞閉塞，支氣管側(cè)支循環(huán)形成致氣管動脈增粗、迂曲、分支增多，也可導(dǎo)致咯血。同時CTEPH患者需要接受終生抗凝治療預(yù)防肺栓塞再發(fā)，從而影響了患者的凝血功能，出現(xiàn)咯血。

約有6%的CTEPH患者存在需要臨床干預(yù)治療的中至大量咯血^[1,2,3]，CTEPH患者的支氣管側(cè)支循環(huán)形成比其他類型的肺動脈高壓更多^[4]，并且CTEPH合并咯血患者容易漏診誤診為其他肺部疾病，如支氣管擴張、肺結(jié)核及肺部腫瘤等，可因錯用常規(guī)止血藥促進血液凝固而加重病情，同時由于大部分CTEPH患者長期接受抗凝治療，輕度的咯血也可以危及生命，若咯血不經(jīng)治療，即使未接受抗凝治療的CTEPH患者病死率仍高達(dá)50%^[5]。因此CTEPH患者即使在少量咯血(<30>^[6]。

2．特發(fā)型肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)合并咯血：

IPAH是指沒有明確原發(fā)病和家族史，排除了其他可能病因的平均肺動脈壓靜息時>25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的肺血管疾病，以肺動脈壓力、肺血管阻力進行性升高為特點，最終引起右心功能衰竭，甚至死亡。IPAH病理改變主要表現(xiàn)為不明原因的肌型小肺動脈叢樣病變，由肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)作為襯里的內(nèi)皮管道局灶性增生，局限在肺小動脈和泡內(nèi)肺動脈，伴有動脈壁擴張和部分破壞，發(fā)病機制涉及細(xì)胞、體液介質(zhì)和分子遺傳等多個途徑，IPAH預(yù)后差，確診后未治療者平均生存期為2.8年^[1]，臨床表現(xiàn)為乏力、氣促、咳嗽、咯血、周圍性紫紺、胸痛及心功能不全等。

IPAH發(fā)生咯血主要的病理機制是肺毛細(xì)血管前微血管瘤破裂，也可能因支氣管動脈的增粗，同時由于肌型小肺動脈叢樣病變，多種細(xì)胞因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管血栓栓塞，長期血栓栓塞導(dǎo)致側(cè)支循壞形成，隨著肺動脈壓力的升高，肺小血管破裂引起，盡管IPAH患者咯血的發(fā)病率僅為4%～6%^[7]，但研究結(jié)果表明即使血流動力學(xué)穩(wěn)定的IPAH患者，發(fā)生咯血也常常提示預(yù)后不良，病死率較高，約9.3%合并咯血的IPAH患者在短期內(nèi)死亡^[8]。

3．大動脈炎相關(guān)性肺動脈高壓合并咯血：

大動脈炎是一種累及大、中彈性動脈的慢性非特異性炎性動脈疾病，可引起不同部位血管的狹窄或閉塞，少數(shù)引起動脈擴張和動脈瘤，主要累及主動脈及其分支。大動脈炎的主要病理表現(xiàn)為受累動脈的全層慢性炎癥及中內(nèi)膜彈力纖維和平滑肌的廣泛破壞，動脈管壁繼之出現(xiàn)廣泛的不規(guī)則纖維化或繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致動脈管腔內(nèi)形成不規(guī)則狹窄甚至閉塞，致血流障礙、器官或組織缺血，引起一系列臨床表現(xiàn)。

大動脈炎累及肺動脈時主要引起肺動脈狹窄，病變常位于血管分支處，文獻(xiàn)報道肺動脈受累者占14%～86%，單獨累及肺動脈的發(fā)生率僅為4%^[9,10]，肺動脈高壓常為大動脈炎累及肺動脈患者的晚期表現(xiàn)，大動脈炎圍手術(shù)期發(fā)生咯血較常見，其發(fā)生機制為病變血管狹窄或閉塞，肺毛細(xì)血管壓的突然升高^[11]，靶病變管腔直徑增加70%和遠(yuǎn)端肺動脈高壓升高20 mmHg是患者發(fā)生咯血的高危因素^[11,12,13]。

4．先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓(CHD-PAH)合并咯血：

CHD-PAH包括各種收縮性或舒張性左心功能不全及心臟瓣膜病，先天性心臟病導(dǎo)致肺動脈高壓最主要的因素即肺靜脈壓力的增高導(dǎo)致肺動脈壓力被動性升高，病理改變?yōu)樵缙谥心し屎?，進一步進展至內(nèi)膜增生、血管腔閉塞，進行性血管擴張和叢樣病變，中層變薄，纖維化，最后出現(xiàn)壞死性動脈炎。隨著病情進展，肺動脈壓力可達(dá)到或超過主動脈壓力，此時在心臟缺損處出現(xiàn)逆向分流(右向左)，患者表現(xiàn)為發(fā)紺，即艾森曼格綜合征，艾森曼格綜合征是CHD-PAH的最終階段。

CHD-PAH患者咯血發(fā)生率較低，在兒童中此類患者發(fā)生率為10.7%，合并致命性咯血者為3.2%，CHD-PAH合并咯血患者生存率比其他類型肺動脈高壓合并咯血患者高，病死率約為3.2%^[14]。而在成人中肺動脈高壓合并艾森曼格綜合征的患者中，根據(jù)隨訪時間的長短，發(fā)生率為10%～50%，不合并艾森曼格綜合征患者咯血發(fā)生率在4%～6%^[15,16]，其發(fā)生機制是由于血液分流導(dǎo)致心房、心室血管重塑，導(dǎo)致肺循環(huán)容量負(fù)荷和(或)壓力負(fù)荷增加，肺靜脈血液淤積，肺部血管床收縮或重塑，晚期中膜被破壞，隨著肺動脈壓力增高血管破裂導(dǎo)致咯血。與其他類型肺動脈高壓不同的是，CHD-PAH患者肺動脈壓力升高出現(xiàn)早，在患者嬰幼兒時期就可能出現(xiàn)，患者早期心室肥大以適應(yīng)增高的肺動脈壓力，這也是CHD-PAH患者生存率比其他類型肺動脈高壓高的原因。

二、治療

咯血是肺動脈高壓較少見的臨床表現(xiàn)，雖然缺乏確切發(fā)病率，但肺動脈高壓患者發(fā)生咯血時常提示預(yù)后不良，咯血的情況從小量咯血到大咯血，甚至危及生命，由于肺動脈壓力增高，出血量通常為中至重度。但是由于合并咯血的肺動脈高壓患者咯血發(fā)生機制不一致，根據(jù)其病理生理推測CTEPH患者咯血更多因為側(cè)支循環(huán)形成，引起支氣管血管擴張導(dǎo)致^[17]，其余類型的肺動脈高壓合并咯血患者則可能因為病變血管破裂所致，因此介入手術(shù)治療手段會有所不同。

1．藥物治療：

一般情況下，垂體后葉素或止血劑為治療咯血的常用藥物。垂體后葉素對血管平滑肌有強烈的收縮作用，可以通過收縮肺動脈或支氣管動脈減少肺循環(huán)血流量和收縮肺血管，達(dá)到止血目的。但在肺動脈高壓患者中，垂體后葉素收縮肺血管加重了肺動脈高壓，使咯血更難以控制，常規(guī)止血藥物如止血敏、止血芳酸等通過增加血小板凝聚集性和黏附性、促進凝血物質(zhì)的釋放、抑制纖維蛋白溶解等途徑而起止血作用，但止血效果差，且能加重肺血栓栓塞和肺動脈高壓。因此，常規(guī)治療咯血的藥物不適于肺動脈高壓咯血的治療^[18]。

曾有研究表明前列環(huán)素類藥物可以選擇性擴張肺動脈，降低肺血管阻力，改善通氣血流灌注，同時能抑制血小板聚集，降低血黏度和紅細(xì)胞聚集性，改善微循環(huán)；也可對抗血栓素A2(TXA2)及前列腺素F2α(PGF2α)等白三烯代謝產(chǎn)物，使肺動脈快速舒張，降低肺血管阻力，調(diào)節(jié)肺循環(huán)血量，改善循環(huán)減輕右心負(fù)荷，改善右心功能，從而降低肺動脈壓力，利于止血。

2．介入治療：

支氣管動脈栓塞術(shù)(brochial artery embolization, BAE)是存在肺動脈和支氣管動脈側(cè)支循環(huán)形成的肺動脈高壓合并咯血的主要治療手段，BAE是指經(jīng)外周動脈選擇性插管至支氣管動脈，先行支氣管動脈造影確定出血部位、程度后再栓塞出血血管的技術(shù)。BAE即時止血率為76.6%～92.9%，可以減少病死率以及患者住院時間。術(shù)后患者的3個月生存率為76%，1年生存率為46%^[19]，BAE是目前治療CTEPH合并咯血的高效又安全的方法^[20]。

BAE是侵入性治療，有著較多的并發(fā)癥如胸痛、小葉梗死、動脈剝離等，但發(fā)生率較低^[21]。BAE術(shù)后有咯血復(fù)發(fā)的風(fēng)險，約33%的患者BAE術(shù)后咯血復(fù)發(fā)，術(shù)后咯血復(fù)發(fā)有2個高峰期，分別為BAE術(shù)后1～2個月及BAE術(shù)后1～2年，第1個高峰期主要原因是原有的病變血管未完全栓塞；栓塞物質(zhì)被吸收，栓塞后支氣管動脈再通，第2個高峰期主要原因是原有病變進展，出現(xiàn)新的出血灶或側(cè)支循環(huán)形成或原來栓塞的血管再通^[22,23,24]，但由于BAE能快速終止嚴(yán)重的咯血，且絕大多數(shù)患者能承受，因此任何來自支氣管動脈的急性或反復(fù)大咯血均可考慮行BAE治療。

CTEPH患者咯血是因肺血管閉塞致支氣管動脈側(cè)支循環(huán)擴張迂曲破裂所致，因此患者發(fā)生致命性大出血時，BAE為主要的治療手段^[25]。Zylkowska等^[26]報道CTEPH合并咯血患者BAE術(shù)后3個月生存率為50%，Jais等^[27]觀察術(shù)后1年的生存率為36%。值得注意的是，CTEPH患者需終生抗凝治療，但抗凝治療會增加CTEPH患者咯血的風(fēng)險，當(dāng)CTEPH患者合并咯血時，治療上相互矛盾，臨床上視病情危急程度采取治療措施，危急情況下停止抗凝治療是治療咯血的基石，同時行介入治療迅速止血，但為了防止復(fù)發(fā)性肺栓塞，抗凝治療也必須盡快恢復(fù)。CTEPH患者側(cè)支循環(huán)的形成對于血管閉塞部位的組織供血起著重要作用，因此CTEPH行BAE術(shù)后預(yù)后情況值得進一步追蹤隨訪，目前暫時無此類報道。

然而臨床上可見來源于肺動脈系統(tǒng)的咯血，進行全身性動脈可疑血管栓塞后仍有持續(xù)性咯血應(yīng)考慮來源于肺動脈系統(tǒng)，包括活動性肺結(jié)核、肺膿腫、曲霉病、血管炎、創(chuàng)傷以及肺動靜脈瘺等，部分肺動脈高壓合并咯血患者也屬于此類。

由于CTEPH患者側(cè)支循環(huán)形成較其他類型肺動脈高壓多見，因此支氣管動脈栓塞不宜用于除CTEPH外其他類型肺動脈高壓合并大咯血患者。文獻(xiàn)報道，部分肺動脈高壓患者或由于肺動脈破裂而導(dǎo)致大咯血，此時藥物治療及BAE治療效果不佳，因此肺動脈栓塞術(shù)或許是針對這部分患者的有效治療手段之一，但關(guān)于肺動脈栓塞術(shù)的研究極少，僅1例艾森曼格綜合征合并咯血的患者行肺動脈栓塞術(shù)成功的報道^[28]。因此肺動脈高壓合并肺動脈系統(tǒng)來源的咯血患者無法用藥物控制時，可嘗試采取肺動脈栓塞術(shù)，盡管術(shù)后有肺動脈壓力繼發(fā)性增高而使病情加重的可能，但此舉為等待肺移植患者爭取了寶貴時間。

3．手術(shù)治療：

對于反復(fù)BAE治療失敗者，可考慮手術(shù)切除病變肺葉，即時止血接近100%，手術(shù)近期病死率為4.9%，遠(yuǎn)低于內(nèi)科治療的病死率為23.2%～64.5%，手術(shù)后肺炎、肺不張、膿胸、支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥發(fā)生率在17.6%～22.2%之間^[29]。

肺移植是另外一種重要的治療手段，不同類型的肺動脈高壓患者出現(xiàn)咯血常提示病情加重，甚至進入疾病終末期，因此，若條件允許可行肺移植手術(shù)。同時一般的對癥支持治療如吸氧、抗感染、利尿、臥床休息等治療等也必不可少。

綜上所述，肺動脈高壓的致殘率及致死率高，病因未明，由于存在肺血管痙攣、重塑或原位血栓病灶等病理改變，患者發(fā)生咯血時往往咯血量大，嚴(yán)重時危及生命，需積極治療。不同類型的肺動脈高壓咯血發(fā)病率以及發(fā)病機制不一致，CTEPH患者咯血的機制主要為支氣管側(cè)支循環(huán)形成增多，大動脈炎圍手術(shù)期咯血的發(fā)生機制為肺毛細(xì)血管壓的突然升高，CHD-PAH咯血患者發(fā)生機制與血管擴張、血管中膜被破壞有關(guān)，而IPAH患者合并咯血的原因仍然不清楚，可能是血栓栓塞引起、也可能是小血管的破裂或者是側(cè)支循環(huán)的開放導(dǎo)致的。

肺動脈高壓患者出現(xiàn)極少量咯血時，可選擇使用選擇性血管擴張劑，擴張肺動脈，降低肺動脈阻力同時加速凝血過程的藥物，但是肺動脈高壓患者發(fā)生咯血通常表現(xiàn)為中至大量咯血，情況危急，因此首選治療方法是支氣管動脈栓塞術(shù)或者肺動脈栓塞術(shù)，介入手術(shù)即時止血率高，可以減少病死率以及患者住院時間。盡管術(shù)后有復(fù)發(fā)風(fēng)險，但由于能快速終止嚴(yán)重的咯血，所以是肺動脈高壓患者合并大咯血的主要治療手段。反復(fù)BAE治療失敗者，可行手術(shù)切除病變肺葉，嚴(yán)重心肺疾病者、各種心肺疾病終末期者可考慮心肺移植手術(shù)。

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