利尿劑是心內(nèi)科醫(yī)生最常用的藥物，廣泛應(yīng)用于高血壓、心衰、水腫等諸多情況下，每天在病房結(jié)出入量的時(shí)候都要使用，大家應(yīng)該都是信手拈來(lái)。但相信大家也都遇到過(guò)很多利尿效果不佳的病人，換用利尿劑、大劑量泵點(diǎn)、膠體后利尿等等辦法相信各位也是駕輕就熟，但今天我們還是來(lái)仔細(xì)聊聊利尿劑的那些事，看看臨床上的你，都用對(duì)了嗎？

對(duì)于利尿劑的類型不必再說(shuō)，但實(shí)際上對(duì)于利尿劑效果不佳的患者，我們最常用的還是三種磺胺類的袢利尿劑（sulfonamide-based loop diuretics）（呋塞米、托拉塞米和布美他尼），為了避免大而全，本文就討論一個(gè)的話題：這三種利尿劑的基本原則及最大有效劑量。

其實(shí)看到上面“磺胺類的袢利尿劑”，就提醒大家另一個(gè)關(guān)于利尿劑很重要的知識(shí)點(diǎn)：磺胺過(guò)敏的患者可能對(duì)這幾種利尿劑也會(huì)過(guò)敏，因?yàn)樗麄兌际腔酋０费苌?。但臨床上的實(shí)際情況，號(hào)稱“磺胺過(guò)敏”的病人太多了，其中相當(dāng)比例可能是由于我國(guó)早期藥品中雜質(zhì)引起的，但無(wú)論如何，這一個(gè)知識(shí)點(diǎn)需要在心里打個(gè)底。

那如果真的是磺胺過(guò)敏，而且上面三種利尿劑都過(guò)敏怎么辦？也是有辦法的，依他尼酸（ethacrynic acid）的主要指征就是對(duì)磺胺類利尿劑過(guò)敏。

袢利尿劑能減少氯化鈉在亨利氏袢升支粗段的重吸收。這是通過(guò)抑制在該段管腔膜內(nèi)的Na-K-2Cl載體，從而最大程度地減少管腔內(nèi)的鈉進(jìn)入細(xì)胞。袢利尿劑與蛋白高度結(jié)合，因此在近端小管主要通過(guò)腎小管分泌進(jìn)入尿液，而不是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)。

Okay，這段記不住也沒(méi)事兒，我們來(lái)看這幾種利尿劑（以下簡(jiǎn)稱利尿劑）的基本原則：

1. 最小有效劑量與劑量-反應(yīng)曲線。正因?yàn)樯厦娴淖饔迷?，利尿劑在達(dá)到藥物排泄速率閾值后才會(huì)出現(xiàn)尿鈉排泄（見下圖），而在某些患者中，這一閾值可能會(huì)相對(duì)更高。因此，如果給一個(gè)心衰患者40mg速尿沒(méi)有看到明顯反應(yīng)時(shí)，很可能是因?yàn)?0mg還沒(méi)有超過(guò)閾值。那么，這個(gè)時(shí)候，我們需要做的應(yīng)該是一次給60mg、甚至80mg，而不是給40mg bid。只有當(dāng)我們確定了單次有效劑量之后，才能根據(jù)這一劑量多次給藥，達(dá)到個(gè)體化利尿的目的。

那么是不是劑量越高越好呢，顯然不是。從劑量-反應(yīng)曲線中也可以看到，在更高的劑量不能進(jìn)一步增加利尿作用時(shí)達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定高度，這時(shí)再增加劑量，也只能是徒勞，反而會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。

2. 口服與靜脈的選擇。多數(shù)情況下，尤其是利尿劑反應(yīng)不好的心衰患者，往往口服效果不如靜脈，這可能是由于這部分患者胃腸道黏膜水腫，影響口服藥物的吸收，從而影響運(yùn)送至腎小管的利尿劑減少，達(dá)不到最小的有效劑量。但三種口服藥物的生物利用度不同，速尿口服只有50-60%的生物利用度，而托拉塞米則能夠達(dá)到80-90%，而且其半衰期更長(zhǎng)。因此，有時(shí)口服速尿不佳的患者，也許換成托拉塞米就可以達(dá)到很好的效果。

3. 耳毒性不容忽視。這可能與Na-K-2Cl載體同樣存在在內(nèi)耳中有關(guān)，因此大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用一定要重視耳毒性。因此，確定最大有效劑量非常重要。

4. 最大有效劑量。通過(guò)上面的復(fù)習(xí)我們知道，利尿劑存在最大有效劑量，再增加也是有百害而無(wú)一利。接下來(lái)就是記憶時(shí)間了，根據(jù)以往的研究，靜脈給藥的最大有效劑量如下：

GFR相對(duì)正常的心衰：40-80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。

GFR相對(duì)正常的腎病綜合征：120mg呋塞米、3mg布美他尼或50mg托拉塞米。

中度CKD：80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。

重度CKD：200mg呋塞米、8-10mg布美他尼或50-100mg托拉塞米。

少尿型急性腎損傷：這些劑量可上調(diào)至高達(dá)500mg的靜脈用呋塞米(在30-60分鐘內(nèi)完成給藥)。

腎功能不全時(shí)，布美他尼的腎外清除率會(huì)增加。因此，呋塞米和布美他尼劑量的正常比值從40:1降到約20:1，或采用布美他尼最大劑量8-10mg。但2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)心力衰竭指南對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者推薦了呋塞米160-200mg的最大靜脈給藥劑量，布美他尼劑量4-8mg，托拉塞米劑量100-200mg。

5. 靜脈泵持續(xù)輸注。還是根據(jù)劑量-反應(yīng)曲線，持續(xù)輸注并不比一次快速靜脈推注有更高的利尿效力。唯一的好處是可以持續(xù)維持有效的藥物排泄率，但如果每小時(shí)劑量較?。ɡ缢倌?-10mg）可能也并沒(méi)有什么卵用。臨床研究的結(jié)論也證明了這一點(diǎn)，但持續(xù)靜脈輸注袢利尿劑比快速注射更安全(耳毒性更小)，這也是最大的優(yōu)勢(shì)了。

6. 膠體后輸注。臨床上，許多低白蛋白血癥的患者對(duì)利尿劑反應(yīng)較差，因此我們常常使用膠體后（或同時(shí)）給予靜脈利尿劑的辦法，希望能將藥物維持在血管腔內(nèi)增加其向腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)。但是，一項(xiàng)隨后在腎病綜合征患者（平均白蛋白30g/L）中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與單用呋塞米相比，袢利尿劑和白蛋白混合物(將60mg呋塞米注入200mL的20%白蛋白溶液種)僅能使鈉排泄輕度增加，而呋塞米排泄率未增加。但目前尚沒(méi)有嚴(yán)重低白蛋白血癥患者的相關(guān)研究。但起碼從臨床上的經(jīng)驗(yàn)感覺，膠體后利尿確實(shí)會(huì)比單純使用利尿劑效果要好。

7. 多巴胺的使用。我們臨床上經(jīng)常會(huì)使用小劑量多巴胺泵點(diǎn)，希望來(lái)增加利尿效果。這主要是考慮到多巴胺存在利鈉活性以及使腎血管擴(kuò)張活性可用于加強(qiáng)利尿劑的作用。然而，尚未證實(shí)靜脈使用多巴胺能帶來(lái)顯著獲益。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的資料不多。一項(xiàng)研究評(píng)估了6例穩(wěn)定性心力衰竭（NYHA分級(jí)II和III級(jí)），記錄到以下結(jié)果：

i.使用多巴胺1-3μg/kg/min的泵速，基線鈉排泄率從每3小時(shí)7mEq上升至每3小時(shí)37mEq。

ii.輸注呋塞米比單用多巴胺時(shí)的尿鈉排泄大得多(每3小時(shí)277mEq)。

iii.在呋塞米的基礎(chǔ)上加用多巴胺沒(méi)有作用。

最后總結(jié)一下：磺胺過(guò)敏；牢記劑量-作用曲線；如果40mg qd沒(méi)用，你給40mg bid也沒(méi)用；總體上靜脈優(yōu)于口服，但也要看生物利用度；耳毒性不能忽視；最大有效劑量與腎功能有關(guān)；靜脈持續(xù)泵入除了能減少耳毒性似乎并沒(méi)有額外的好處；與膠體輸注并沒(méi)有嚴(yán)重低蛋白血癥患者的研究數(shù)據(jù)；現(xiàn)有證據(jù)并不支持合用多巴胺能帶來(lái)額外的利尿效果。

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參考文獻(xiàn)

Uptodate: Treatment ofrefractory edema in adults

Brater DC, Day B, Burdette A, et al. Kidney Int1984; 26:183.

Vargo DL, Brater DC, Rudy DW, Swan SK.Dopamine does not enhance furosemide-induced natriuresis in patients withcongestive heart failure. J Am Soc Nephrol 1996; 7:1032.