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JournalofOncology,2010,Vol.16,No.10 專題報(bào)道 脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶一線治療43例晚期胃癌的臨床研究 陳曉鋒，張志遠(yuǎn)，孫婧，王同杉，殷詠梅，束永前，郭人花 （南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）摘要：〔目的〕評(píng)價(jià)脂質(zhì)體紫杉醇（力撲素）聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶（5-Fu）組成的PCF方案一線治療43例晚期胃癌的臨床療效和毒副反應(yīng)?！卜椒ā持|(zhì)體紫杉醇135～175mg/m2，靜滴3h，d1；順鉑20mg/m2，靜滴2h，d1～5；5-Fu750mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1～5。21d為1個(gè)周期。按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線?！步Y(jié)果〕全組共完成化療167個(gè)周期，中位治療3個(gè)周期。39例患者完成2個(gè)周期以上化療并可評(píng)價(jià)療效，其中CR1例，PR19例，SD11例，PD8例，總有效率51.3%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間6.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間11.5個(gè)月，1年生存率41.0%。主要的Ⅲ~Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性為白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率分別為16.2％和25.6％。全組僅1例發(fā)生過敏反應(yīng)。無患者因毒性反應(yīng)而停藥，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。〔結(jié)論〕脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌療效肯定，毒副反應(yīng)輕，對(duì)患者生活質(zhì)量改善明顯。主題詞：胃腫瘤；紫杉醇脂質(zhì)體；藥物療法中圖分類號(hào)：R735.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1671-170X（2010）10-0756-04 ClinicalStudyofPaclitaxelLiposomeCombinedwithCisplatinand5-FuasFirstLineChemotherapyfor43CaseswithAdvancedGastricCancer CHENXiao-feng,ZHANGZhi-yuan,SUNJing,etal. (TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)Abstract:〔Purpose〕ToevaluatetheefficacyandtoxicityofPCFregimen(paclitaxelliposomecombinedwithcisplatinand5-Fu)asfirstlinechemotherapyfor43caseswithadvancedgastriccancer.〔Methods〕PCFregimenwasgivenasfollow:paclitaxelliposome135~175mg/m2,ivgtt,d1;cisplatin20mg/m2,ivgtt,d1～5;5-fluorouracil750mg/m2continuousinfusionivgtt,d1～5.Every21dayswasacycle.TreatmentefficacywasevaluatedaccordingtoRECISTstandardandthetoxicitywasassessedbasedontheWHOstandard.TheKaplan-MeierwasusedtocalculatethePFSandOS.〔Results〕Onehundredandsixty-sevencyclesofchemotherapyweregivenforthewholegroup(median3cycles),39casesreceived≥2cyclesandwereevaluableforefficacy.Theoverallresponseratewas51.3％,1caseinCR,19casesinPR,11casesinSDand8casesinPD.Themedianprogressionfreesurvivalwas6.0months,medianoversurvivalwas11.5monthsandthe1-yearsurvivalratewas41.0%.ThemainGradeⅢ/Ⅳhematologictoxicitieswerehypoleucocytosisandneutropenia,andwerefoundin16.2％and25.6％patients,respectively.Onlyonecaseexperiencedallergicreaction.Nopatientwithdrewfromthetreatmentduetothetoxicityandtreatmentrelateddeathwasnotfound.〔Conclusion〕Paclitaxelliposomecombinedwithcisplatinand5-Fuasfirstlinechemotherapyforadvancedgastriccanceriseffective,tolerable,andcanimprovethequalityoflife.Subjectwords:gastricneoplasms;paclitaxelliposome;drugtherapy 胃癌早期診斷率低，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，而且胃癌術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此，全身化療是胃癌治療的主要手段之一。但胃癌的化 通訊作者：郭人花收稿日期：2010-03-29；修回日期：2010-05-31 療目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的姑息化療方案。近年來研究發(fā)現(xiàn)紫杉類藥物應(yīng)用于胃癌的化療療效較好。2004年以來我們用脂質(zhì)體紫杉醇（力撲素）聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶（PCF方案）一線治療晚期胃癌患者43例，取得了較好療效。 腫瘤學(xué)雜志2010年第16卷第10期 756 1 1.1 材料與方法 一般資料 2 2.1 結(jié) 果 客觀療效全組患者共完成化療167個(gè)周期，中位治療3 2004年10月至2008年10月我科應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇為主的PCF方案一線治療晚期胃癌共43例，均經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷，其中男性28例，女性15例；年齡30～78歲，中位年齡58歲。病理類型：腺癌30例，印戒細(xì)胞癌7例，黏液腺癌6例。術(shù)后曾行 輔助化療患者未使用過紫杉醇類藥物。均有可測量病灶，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括肝轉(zhuǎn)移23例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例。 周期。至2009年6月30日，共39例患者得到隨訪（另4例患者因治療1個(gè)周期后即回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療而失訪），隨訪率89.7％，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月。39例患者均完成2個(gè)周期以上化療并可評(píng)價(jià)近期療效。其中CR1例，PR19例，SD11例，PD8例，總有效率51.3%。39例隨訪患者中，中位PFS6.0個(gè)月，中位OS11.5個(gè)月，一年生存率41.0％（見圖1、2）。一線治療后18例（46.1％）患者接受了二線化療，其中11例接受了以奧沙利鉑為主的二線化療，5例接受了以伊立替康為主的二線化療，2例接受了培美曲塞單藥二線化療。 Karnofsky評(píng)分（KPS）≥60分，預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以 上。心電圖、肝腎功能及血常規(guī)基本正常。 1.2 給藥方法 2 脂質(zhì)體紫杉醇135～175mg/m，靜滴3h，d1；順鉑20mg/m2，靜滴2h，d1～5；5-Fu750mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1～5，21d為1個(gè)周期，至少應(yīng)用2個(gè)周期后評(píng)定療效。在應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇前按照藥物說明書要求予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁預(yù)防過敏反應(yīng)，靜脈化療前30min常規(guī)給予5-HT3受體阻滯劑預(yù)防嘔吐。如果化療后患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.5×109/L或血小板計(jì)數(shù)75×109/L時(shí)，則延遲化療（不超過1周）；如果出現(xiàn)Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少及粒缺性發(fā)熱，Ⅲ級(jí)以上神經(jīng)毒性和Ⅳ級(jí)黏膜反應(yīng)，則化療藥物劑量減少25％。出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上骨髓抑制的患者，則應(yīng)用集落刺激因子。 2.2 臨床獲益評(píng)估 39例可供臨床受益反應(yīng)評(píng)價(jià)，有效者27例，占 100 生存率（%） 806040200 1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及毒性反應(yīng)分級(jí)療效按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。毒性反應(yīng)按WHO 10 20 30 時(shí)間（月） 急性及亞急性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。 圖1 PCF方案治療患者總生存曲線 1.4 臨床受益反應(yīng)臨床受益反應(yīng)(clinicalbenefitresponse，CBR)[1] 100 無進(jìn)展生存率（%） 是近年來評(píng)價(jià)難治性腫瘤的一個(gè)臨床指標(biāo)，包括疼痛評(píng)分或止痛藥用量、KPS評(píng)分和體重增加3項(xiàng)指標(biāo)。止痛有效：疼痛評(píng)分降低50%以上或止痛藥用量減少50%以上至少持續(xù)4周；KPS評(píng)分有效：KPS改善至少20分以上持續(xù)4周；體重改善有效：體重增加(非體液潴留)≥7%。1項(xiàng)有效、其他2項(xiàng)穩(wěn)定為有效，3項(xiàng)全部穩(wěn)定為穩(wěn)定，任何1項(xiàng)無效即為無效。 806040200 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用Kaplan- 2 4 6 8 10 12 14 16 Meier法繪制生存曲線并計(jì)算中位總生存時(shí)間（OS）和中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。 腫瘤學(xué)雜志2010年第16卷第10期 時(shí)間（月） 圖2 PCF方案治療患者疾病無進(jìn)展生存曲線 757 JournalofOncology,2010,Vol.16,No.10 表1毒副反應(yīng)血液學(xué)毒性白細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少血小板減少血紅蛋白減少非血液學(xué)毒性肝功能損害腎功能損害過敏反應(yīng)惡心嘔吐腹瀉口腔潰瘍周圍神經(jīng)毒性肌肉關(guān)節(jié)痛脫發(fā) PCF方案治療43例晚期胃癌的毒副反應(yīng)0ⅠⅡⅢⅣⅢ Ⅳ發(fā)生率（%)1213352006302466811000220013130100000000016.225.62.34.70004.74.7002.37.0 聚合、微管裝配，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停滯在G2期和M期。研究證實(shí)，紫杉類單藥在胃癌的治療中有效率為17%～ 10147123362016356421421152030840335625131915 29％[5~7]，與順鉑有協(xié)同的抗腫瘤作用[8]?；诖耍仙?br> 類藥物與順鉑聯(lián)合使用。 DCF方案（多西紫杉醇＋順鉑＋5-Fu）治療進(jìn)展期胃癌的地位在V325研究中已得到確立[9]，研究結(jié)果顯示DCF組患者比CF組有更高的緩解率、PFS、OS以及2年生存率。同時(shí)，DCF方案也顯示了更高的毒性反應(yīng)：Ⅲ/Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率分別為82.3％和29.0％。對(duì)于進(jìn)展期胃 癌的姑息性化療目的而言，毒性反應(yīng)太大，患者的耐受性差，在一定程度上削減了患者從化療中的獲益。紫杉醇與多西紫杉醇有相似的抗腫瘤機(jī)制及療效，但有不同的毒性反應(yīng)譜。目前還沒有應(yīng)用紫杉醇治療胃癌的大型Ⅲ期臨床研究。綜合現(xiàn)有國內(nèi)外文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，采用紫杉醇＋順鉑＋5-Fu（PCF方案）治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的小樣本研究中，有效率為 62.8％。其中疼痛緩解者最多，31例伴有疼痛的患者中，22例患者疼痛程度減低≥50%，鎮(zhèn)痛藥使用劑量減少。15例患者KPS評(píng)分明顯提高，6例患者體重增加≥7%。2.3 毒副反應(yīng) 43例患者全部可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。主要的Ⅲ~Ⅳ 級(jí)血液學(xué)毒性為白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率分別為16.2％和25.6％，經(jīng)集落細(xì)胞刺激因子對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。貧血及血小板減少相對(duì)較輕。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高（65.1％），但主要為輕度食欲下降及惡心嘔吐，Ⅲ~Ⅳ級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率僅為4.7％。本組患者中，只有1例發(fā)生輕微過敏反應(yīng)，未見嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率為48.8％。肝腎功能損傷及腹瀉、口腔潰瘍、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較低（見表1）。全組患者中，有2例患者因血液學(xué)毒性而減低劑量，無患者因毒性反應(yīng)而停藥，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。 34％～52％，中位生存時(shí)間為6.0～13.1個(gè)月[10~15]，而Ⅲ~Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少率在28.2％～61.7％之間，顯著性低于V325研究中的82.3％。說明紫杉醇為主的PCF方案與多西紫杉醇為主的DCF方案相比有相 似的療效[16]，但毒性反應(yīng)明顯減輕，可能使患者獲益更大。脂質(zhì)體紫杉醇（力撲素）是用卵磷脂等將紫杉醇進(jìn)行包裹，去除了原來的溶媒，有效地避免了溶媒引發(fā)的超敏反應(yīng)，同時(shí)也減輕了骨髓抑制等毒副反應(yīng)，提高了耐受劑量。紫杉醇注射液最大耐受量為 30mg/kg，而Straubinger等[17]報(bào)道脂質(zhì)體紫杉醇靜脈注射給藥最大耐受量達(dá)200mg/kg，最近的一個(gè)Ⅰ期 臨床研究[18]顯示，在每周給藥方案中，脂質(zhì)體紫杉醇的最大耐受劑量可以達(dá)到180mg/m2，而且對(duì)部分既往使用過紫杉醇且耐藥的患者仍有效。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，脂質(zhì)體紫杉醇在大鼠體內(nèi)分布比紫杉醇注射液要快，消除速度則相對(duì)較慢。與普通紫杉醇相比，脂質(zhì)體紫杉醇在肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布較多，此類臟器作為藥物儲(chǔ)存庫將藥物緩慢釋放至血液中,在較長時(shí)間內(nèi)保持有效濃度[19]。本研究中，應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇為主的PCF方案治療晚期胃癌患者，獲得了51.3％的總有效率，6.0個(gè)月的無進(jìn)展生存時(shí)間和11.5個(gè)月的中位生存時(shí)間。與近期國外報(bào)道應(yīng)用普通紫杉醇聯(lián)合順鉑及5Fu治療晚期胃癌的數(shù)據(jù)相似[15]。國內(nèi)2篇文獻(xiàn)[20,21]報(bào) 腫瘤學(xué)雜志2010年第16卷第10期 3 討 論 晚期胃癌的預(yù)后極差，未治療患者的中位生存時(shí)間僅3～5個(gè)月。已有的臨床研究已證實(shí)，身體狀況較好的晚期胃癌，姑息性化療能夠延長生存期。雖然氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉醇類、伊立替康等多種化療藥物對(duì)晚期胃癌有效，但是目前在國際上還沒有標(biāo)準(zhǔn)的一線推薦方案。5-Fu與順鉑組成的CF方案比5-Fu單藥有更高的緩解率和更長的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS） [2~4] ，從而作為晚期胃癌的推薦治療方 案之一，但此方案并未能顯著延長生存時(shí)間。紫杉類藥物（紫杉醇和多西紫杉醇）可誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白 758 道脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-Fu一線治療晚期胃癌的臨床觀察中，腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為6.8個(gè)月和6.5個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為10.8個(gè)月和13.9個(gè)月，也與本研究觀察結(jié)果相似。臨床獲益反應(yīng)是評(píng)價(jià)難治性腫瘤的一個(gè)臨床指標(biāo)，對(duì)疼痛、KPS評(píng)分以及體重的分析顯示，本組69.2％的患者臨床獲益，說明此方案在顯著延長患者生存時(shí)間的同時(shí)，也改善了患者的生存狀態(tài)。本研究中僅有1例發(fā)生Ⅰ度過敏反應(yīng)，停藥后癥狀逐漸消失，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道[22]紫杉醇的過敏反應(yīng)發(fā)生率（40％）。骨髓抑制是紫杉醇的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，文獻(xiàn)報(bào)道Ⅲ~Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞發(fā)生率約28.2％～61.7％，本研究中Ⅲ~Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞發(fā)生率僅25.6％，較普通紫杉醇的發(fā)生率更低。本組患者中，70歲以上患者有12例，有2例因中性粒細(xì)胞減少而減低劑量，無患者因毒性反應(yīng)而停藥，也無治療相關(guān)性死亡發(fā)生，說明在這些高齡患者仍然有較好的耐受性。這些結(jié)果說明脂質(zhì)體紫杉醇與普通紫杉醇聯(lián)合順鉑及5-Fu一線治療胃癌時(shí)療效相似，但毒副反應(yīng)減低。最近南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院[23]有研究比較了脂質(zhì)體紫杉醇和普通紫杉醇分別聯(lián)合 [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12][13] 5-Fu一線治療晚期胃癌，發(fā)現(xiàn)兩組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.1個(gè)月和5.2個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為10.07個(gè)月和8.97個(gè)月(P=0.186)，但脂質(zhì)體紫杉醇組的Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)明顯較輕，這一結(jié)果進(jìn)一步 支持上述觀點(diǎn)。綜上，以脂質(zhì)體紫杉醇為主的PCF方案一線治療晚期胃癌療效確切，毒副反應(yīng)較輕，耐受性好，對(duì)患者生活質(zhì)量改善明顯，值得進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究。 [14] [15] [16] [17] 參考文獻(xiàn)： [1]BurrisHA3rd,MooreMJ,AndersenJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial[J].JClinOncol,1997,15(6):2403-2413.ComisRL,CarterSK.Areviewofchemotherapyingastriccancer[J].Cancer,1974,34(5):1576-1586.MillerAB,HoogstratenB,StaquetM,etal.Reportingresultsofcancertreatment[J].Cancer,1981,47(1):207-214.KimNK,ParkYS,HeoDS,etal.AphaseⅢrandomizedstudyof5-fluorouracilandcisplatinversus5-fluorouracil,doxorubicinandmitomycinCversus5-fluorouracilaloneinthetreatmentofadvancedgastriccancer[J].Cancer,1993,71(12):3813-3818.CascinuS,GrazianoF,CardarelliN,etal.PhaseⅡstudyofpaclitaxelinpretreatedadvancedgastriccancer[J].AnticancerDrugs,1998,9(4):307-310.[18] [19][20] [2][3][4] [21][22] [5] [23] 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