2017年5月10日，美國FDA加快批準(zhǔn)了PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療非鱗NSCLC的適應(yīng)癥。這是第一個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的適應(yīng)癥，也是Pembrolizumab用于治療晚期NSCLC的第三個(gè)適應(yīng)癥。

聯(lián)合化療適應(yīng)癥的獲批是基于KENOTE-021G的III期、開放、多中心臨床研究數(shù)據(jù)。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，初治的NSCLC患者隨機(jī)接受免疫治療聯(lián)合化療或單純化療。其中60例患者接受Pembrolizumab聯(lián)合化療方案，另63例接受單純化療方案。Pembrolizumab聯(lián)合化療方案具體為：Pembrolizumab 200mg加培美曲塞加卡鉑，每3周重復(fù)一次，四個(gè)周期后繼續(xù)使用Pembrolizumab單藥或聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行維持治療。

結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療組的ORR和PFS均顯著高于單純化療組。其中聯(lián)合化療組的ORR是55%，達(dá)到單純化療組的兩倍。聯(lián)合化療組的PFS達(dá)到13.0個(gè)月，而對(duì)照單純化療組的PFS只有8.9個(gè)月。

WCLC 2017更新了繼續(xù)隨訪5個(gè)月后的有效性和安全性數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間18.7個(gè)月，聯(lián)合化療組和單純化療組ORR分別為57%和32%。聯(lián)合化療組PFS仍獲得顯著性提高。此外，單純化療組中位OS為20.9個(gè)月，但聯(lián)合化療組中位OS仍未達(dá)到，但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合組死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)持續(xù)下降，OS的優(yōu)勢開始顯現(xiàn)（HR = 0.59）。這也是首次報(bào)道兩組間OS有顯著差異。

2017年5月23日，美國FDA加快批準(zhǔn)了PD-1單抗Pembrolizumab治療MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的實(shí)體瘤。這是首個(gè)按生物標(biāo)志物而不是基于組織類型來批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物，也是繼FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab或Nivolumab作為MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥的擴(kuò)展。

是否選擇免疫治療只需要考慮分子分型，而不用考慮組織類型，相對(duì)于過去的化療、靶向治療，這確實(shí)是一個(gè)大的飛躍。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑跨瘤種適應(yīng)癥獲批是基于5項(xiàng)多中心、單臂的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析。這些研究納入的149名實(shí)體瘤患者均為MSI-H或dMMR狀態(tài)，其中大部分是晚期結(jié)直腸癌患者（n = 90）。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是第三方評(píng)價(jià)的ORR。結(jié)果顯示，ORR為39.6%，接受Pembrolizumab治療持續(xù)緩解達(dá)到或超過6個(gè)月的患者比例達(dá)到78%。其中，11名患者獲得了完全緩解，結(jié)直腸癌（36%）和其他實(shí)體瘤（46%）ORR數(shù)據(jù)是相似的。

2016年8月，CheckMate 026 III期臨床試驗(yàn)未證實(shí)在PD-L1表達(dá)>5%的NSCLC患者中，Nivolumab療效優(yōu)于化療，PFS分別為4.2和5.9個(gè)月，OS分別為14.4個(gè)月和13.2個(gè)月。

2017年AACR年會(huì)，CheckMate 026研究回顧性分析證實(shí)，在TMB高表達(dá)的病人中，采用Nivolumab進(jìn)行治療后，ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7 vs 5.8個(gè)月）均顯著優(yōu)于化療，這一結(jié)果讓Nivolumab成為NSCLC一線用藥重燃希望。

2017年10月16日，CheckMate 032 I/II期臨床試驗(yàn)的探索性研究數(shù)據(jù)顯示，Nivolumab單藥以及Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在治療TMB-H的小細(xì)胞肺癌療效個(gè)更佳。在TMB較高的患者中，Nivolumab單藥治療的總緩解率為21%，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的緩解率是單藥的兩倍多，達(dá)到46%。在TMB較高的患者中，Nivolumab單藥治療的一年總生存率為35%，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的一年總生存率是單藥的近一倍，達(dá)到62%。

這些研究提示，突變負(fù)荷不僅在肺癌中較高，它也可作為預(yù)測肺癌免疫治療療效的標(biāo)志物。

2017年，諾華的Kymriah（Tisagenlecleucel）和Kite的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）兩個(gè)免疫細(xì)胞治療藥物相繼獲批，使得細(xì)胞治療沉寂多年之后再次回到公眾視野，而且免疫細(xì)胞治療即將進(jìn)入到產(chǎn)業(yè)化階段，給全球成千上萬癌癥病人帶來了希望。

Kymriah的適應(yīng)癥為：25歲以下、難治性或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病。它是首個(gè)CAR-T免疫細(xì)胞療法，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)基因治療免疫療法。Kymriah獲批是基于一項(xiàng)開放、多中心、單臂的B2202臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為3個(gè)月的ORR，共納入63名患者。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）最后確認(rèn)52名患者獲得了緩解（82.5%），包括40名完全緩解患者和12名血液病學(xué)不完全緩解患者。隨訪4.8個(gè)月時(shí)，有11名患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

緊隨其后，另一種CAR-T細(xì)胞療法Yescarta被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)其他療法無響應(yīng)或者接受過至少2種治療方案后復(fù)發(fā)的特定類型成人大B細(xì)胞淋巴瘤。

此外，Parkhurst等構(gòu)建了癌胚抗原（CEA）特異性TCR基因修飾的自體T細(xì)胞，回輸給結(jié)直腸癌患者，所有患者血清中CEA的含量均降低（77-99%），其中1例患者的肝、肺轉(zhuǎn)移灶獲得完全緩解。

然而，CAR-T目前只批準(zhǔn)用于血液系統(tǒng)腫瘤，高昂的價(jià)格也讓大多數(shù)患者望而卻步，。諾華的CAR-T細(xì)胞藥物Kymriah在美國的定價(jià)為47.5萬美元一個(gè)療程，Kite的Yescarta一個(gè)療程定價(jià)37.3萬美元。

相信隨著細(xì)胞治療政策的落實(shí)，國內(nèi)自主研發(fā)成果的積累，免疫細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化的加速發(fā)展，越來越多的患者，包括實(shí)體瘤患者都會(huì)接受到這一高效的治療方法。

2017年9月，ESMO大會(huì)公布了被稱為“海嘯將至”的III期臨床試驗(yàn)PACIFIC研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。同月，PACIFIC研究結(jié)果全文發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

PACIFIC研究是首個(gè)探索針對(duì)接受含鉑化療同步放療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的III期不可切除的NSCLC患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑鞏固治療的III期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共入組713例患者，在完成同步放化療且達(dá)到SD以上療效之后，以2:1的比例隨機(jī)接受每兩周PD-L1抑制劑Durvalumab 10mg/kg或安慰劑治療，持續(xù)12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。結(jié)果表明，Durvalumab組的中位PFS為16.8個(gè)月，遠(yuǎn)高于安慰劑組的5.6個(gè)月，HR為0.52。OS數(shù)據(jù)尚未成熟。 在總?cè)巳汉蛠喗M人群分析中，與安慰劑組相比，Durvalumab組的至死亡或至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、客觀緩解率等次要研究終點(diǎn)也有顯著改善。

因此，PD-L1抑制劑Durvalumab是一種合理的、且耐受性良好的治療方法，安全性可管理，可以改善PFS長達(dá)11個(gè)月。對(duì)局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化療后接受PD-L1抗體免疫治療是一種新的選擇。PACIFIC研究完成了三個(gè)重大突破：（1）將免疫治療用作鞏固治療；（2）第一項(xiàng)非IV期NSCLC的III期臨床試驗(yàn)獲取成功；（3）單藥免疫治療帶來PFS最大幅度提升。

2017年11月，ESMO腫瘤免疫學(xué)大會(huì)公布了“Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇方案治療初治晚期非鱗NSCLC患者”的III期IMpower150研究的關(guān)鍵結(jié)果。

IMpower150是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)、對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估Atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）±貝伐珠單抗治療之前未接受過化療的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效和安全性。本項(xiàng)研究共納入1202例患者，在初步意向治療分析中排除了ALK和EGFR突變患者，隨機(jī)按1:1:1分組。A組：Atezolizumab+卡鉑（C）+紫杉醇（P）；B組：Atezolizumab+貝伐珠單抗（B）+卡鉑+紫杉醇（Atezolizumab+CPB組）；C組：CPB組。 主要研究終點(diǎn)是PFS和總生存期（OS）。

研究顯示，接受Atezolizumab聯(lián)合CPB方案治療的患者與接受CPB方案治療的患者相比，疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，mPFS分別為8.3和6.8個(gè)月。重要的是，Atezolizumab聯(lián)合CPB組12個(gè)月PFS率（37%）是CPB組（18%）的兩倍；Atezolizumab聯(lián)合CPB組次要研究終點(diǎn)ORR也高于CPB組（64% vs 48%）。

這是第一個(gè)證明腫瘤免疫治療聯(lián)合療法一線治療晚期非鱗NSCLC患者可以改善PFS的III期研究。

IMpower150研究盡管顯示了顯著的臨床獲益，但能否轉(zhuǎn)化成臨床實(shí)踐需要等待最終OS的結(jié)果、與單純化療聯(lián)合免疫治療方案相比的優(yōu)勢、更高效的biomarker發(fā)現(xiàn)等，也需考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和副反應(yīng)等方面的問題。

2017年9月，基于ATTRACTION-02研究，日本批準(zhǔn)Nivolumab用于化療后進(jìn)展的不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌（三線治療）；基于KEYNOTE-059隊(duì)列1研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1陽性（CPS評(píng)分≥1%）（三線治療）。

Ⅲ期ATTRACTION-02研究入組了493例二線及以上化療失敗的晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌，按2:1分別接受Nivolumab單藥或安慰劑治療。主要研究終點(diǎn)為ITT人群的OS。結(jié)果顯示，Nivolumab組和安慰劑組ORR分別為12%和0%，中位PFS分別為1.61和1.45個(gè)月，中位OS分別為5.3月和4.1月。Nivolumab組3級(jí)以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.5%。Nivolumab是第一個(gè)在之前經(jīng)治的進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)大型臨床研究中顯示出生存獲益的ICI。

在II期KEYNOTE-059研究（隊(duì)列1）中，入組了259例二線及以上治療耐藥的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，采用Pembrolizumab單藥治療，ORR為12%，DCR為27%，中位PFS和OS分別為2.0和5.5月。3級(jí)以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為18%，其中免疫相關(guān)的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為5%。在此隊(duì)列中，PD-L1陽性患者ORR和DCR分別為16%和34%，PD-L1陰性患者ORR和DCR分別為6%和19%，PD-L1陽性患者和陰性患者中位PFS為2.1月和2.0月，中位OS分別為5.8月和4.6月。本研究結(jié)果支持進(jìn)一步探索在晚期G/GEJ癌癥患者中使用Pembro治療，且明確了僅限于PD-L1表達(dá)（CPS≥1）的患者。

基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（隊(duì)列1）的研究結(jié)果，抗PD-1胃癌三線及以上治療中的地位可以基本確立。但結(jié)合高昂的治療費(fèi)用、潛在的嚴(yán)重免疫相關(guān)副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)考慮，單藥應(yīng)用于未經(jīng)篩選的晚期胃癌人群并非最佳策略。下一步仍然需要通過尋找合適的生物標(biāo)志物、聯(lián)合治療等手段來拓展免疫治療在胃癌中的使用潛力。

2017年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab用于治療接受過索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）。Nivolumab是首個(gè)且唯一一個(gè)在此適應(yīng)癥上獲FDA批準(zhǔn)的免疫治療藥物。此次加速批準(zhǔn)基于在CheckMate 040試驗(yàn)中，Nivolumab在這類患者中獲得的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間。

CheckMate 040研究是一項(xiàng)1/2期開放、多中心、單臂研究，評(píng)估Nivolumab在索拉非尼治療后進(jìn)展或不可耐受的晚期HCC患者中療效和安全性。該試驗(yàn)共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg靜脈給藥，每2周一次。療效結(jié)果評(píng)估包括確認(rèn)的總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14.3%的患者在接受Nivolumab治療后病情緩解；完全緩解率1.9%，部分緩解率12.3%。在獲得緩解的22名患者中，緩解時(shí)間范圍3.2-38.2個(gè)月，91%的患者緩解時(shí)間達(dá)6個(gè)月或更長，55%的患者緩解時(shí)間達(dá)12個(gè)月或更長。

由于Nivolumab出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間，獲得了快速審評(píng)資格并獲批該適應(yīng)癥。這一適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)將取決于后續(xù)確認(rèn)性試驗(yàn)中能否證實(shí)并明確其臨床獲益。

2017年7與月1日，ESMO在Ann Oncol雜志發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實(shí)踐指南》。4個(gè)月后，美國腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)在JITC雜志上發(fā)表了《SITC免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理專家共識(shí)》。

這兩部指南/共識(shí)雖然針對(duì)的都是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都對(duì)常見和罕見器官的毒性反應(yīng)進(jìn)行了基于CTCAE系統(tǒng)的分級(jí)，都包含推薦的管理意見，且均未涉及其他免疫療法，但仍然存在一些差別。

例如，SITC共識(shí)參與的人員來源廣泛，不僅包括腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，還有各種交叉學(xué)科的醫(yī)生、護(hù)士，甚至政府、企業(yè)界人員，他們組成了一個(gè)多學(xué)科的毒副作用管理工作組，但ESMO參與的都是ESMO臨床實(shí)踐指南編寫小組的專家成員；SITC共識(shí)側(cè)重的是形成比較一致的建議，來源于多學(xué)科的合作、討論，建議并未進(jìn)行分級(jí)，ESMO指南則更多地依賴于不同級(jí)別的證據(jù)（I-V級(jí)，共5級(jí)），而且將推薦意見也進(jìn)行了分級(jí)（A-E級(jí)，共5級(jí)）；SITC共識(shí)比較強(qiáng)調(diào)診斷評(píng)估、轉(zhuǎn)診的重要性，而ESMO指南重視處理后的隨訪；此外，兩部指南/共識(shí)在器官特異性毒性管理建議方面也存在細(xì)微差別。

目前，雖然ICIs還未在國內(nèi)上市，這兩部指南的推出，將有效指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員和患者提高識(shí)別、報(bào)告和管理器官特異性毒性的認(rèn)識(shí)和能力。

2017年4月8日，CSCO在上海召開了“免疫治療專家委員會(huì)（CSCO-IO）成立大會(huì)”，曹雪濤院士當(dāng)選為名譽(yù)主任委員，王寶成教授、張力教授分別當(dāng)選為首屆主任委員、候任主任委員，秦叔逵教授、羅榮城教授、郭軍教授、葉定偉教授、朱波教授等當(dāng)選為副主任委員。

這是CSCO成立的第二十個(gè)專家委員會(huì)。