二甲雙胍恐怕是治療二型糖尿病最古老的常用藥物了。1958年被批準(zhǔn)在英國使用，1995年在美國上市。

最近這個(gè)老藥被炒得火熱，英國銷量最高的報(bào)紙之一《每日電訊報(bào)》, 發(fā)文稱它為 “世界上第一個(gè)抗衰老藥物可以讓人活到120歲”。

二甲雙胍是從法國丁香中分離出來的胍類化合物的衍生物，常規(guī)劑量可以高達(dá)每日2,000毫克，安全性和有效性的記錄還是比較好的^1-3。

是什么讓科學(xué)家重新認(rèn)識這個(gè)老藥的呢？

與我前兩篇文章提到的雷帕霉素不一樣，二甲雙胍并不是從美國國家老齡研究所的ITP項(xiàng)目中篩選出來的。

雖然也有研究人員發(fā)現(xiàn)用了二甲雙胍以后，線蟲 ⁴ 的壽命增加了大約20％。低劑量的二甲雙胍讓小鼠 ⁵ 的壽命增加了大約6%，而高劑量的二甲雙胍有毒性。

但是這些只是模型動物的結(jié)果，有>400種化學(xué)物質(zhì)可以延長模型生物的壽命，但如果不能讓小鼠的壽命增加大于10%，可能在人身上很難見到效果。傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)表明，即使用同樣的方法，人的壽命的延長比這些模型動物要微弱得多。

真正讓科學(xué)家們對這個(gè)老藥有個(gè)新的認(rèn)識是來自一個(gè)流行病學(xué)的研究 ⁶。

這個(gè)研究原本是比較使用二甲雙胍或磺酰脲類藥物治療的二型糖尿病患者的存活率。

可是，研究人員又多做了一步，同時(shí)把病人和背景大致匹配的健康人進(jìn)行比較。這些健康人有和糖尿病患者相似的年齡，性別，吸煙狀況和臨床狀況。

結(jié)果意外的發(fā)現(xiàn)，雖然在服用藥物以前，糖尿病患者病情嚴(yán)重，但服用過二甲雙胍的糖尿病患者比沒有糖尿病的健康人壽命長15％ (adjusted median survival time)。

看到這個(gè)結(jié)果，是不是有沖動馬上去搞些二甲雙胍來吃？

先不要太激動, 這個(gè)流行病學(xué)的研究有好幾個(gè)很大的問題：

1. 這個(gè)壽命的增加很小，雖然有統(tǒng)計(jì)上的顯著效果。這個(gè)結(jié)果應(yīng)該更好的被理解為服用了二甲雙胍的二型糖尿病患者可以和正常健康的人壽命差不多。

2. 因?yàn)槎吞悄虿』颊邥泻艽蟮膸茁实眯难芟到y(tǒng)疾病，這些患者除了服用二甲雙胍，很可能會增加運(yùn)動強(qiáng)度，改變生活習(xí)慣，密切監(jiān)控血壓和膽固醇。這個(gè)研究沒有考慮這些因素對壽命的影響。

3. 因?yàn)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)里面病人篩選的標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)研究有傾向地選擇了一組相對健康，循規(guī)蹈矩，自己主動愿意配合治療方案的糖尿病患者。

4. 最后也是最重要的一點(diǎn)，這只是一個(gè)流行病學(xué)的相關(guān)性研究，相關(guān)性≠因果。我在以前一篇文章里面反復(fù)強(qiáng)調(diào)過這個(gè)，有興趣的朋友可以戳我去看。

最近，由美國阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院老齡化研究所所長Nir Barzilai領(lǐng)頭，正在做一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，就是要直接證明因果：二甲雙胍是否可以延長人的壽命。

這算是歷史上第一個(gè)以延緩衰為最終目的的臨床實(shí)驗(yàn) ⁷，被起名為TAMES (Targeting Aging with Metaformin)，是由一個(gè)公益組織AFAR出資贊助的。

臨床實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)

這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)正在美國好多個(gè)老年學(xué)中心熱火朝天的進(jìn)行中。

研究人員希望招募大約3000名65-79歲的老年人志愿者。一半人會服用安慰劑，一半人會服用二甲雙胍。

就像我以前重復(fù)提過的，對于延緩人的衰老，目前還沒有被證實(shí)的效果標(biāo)記。這個(gè)藥物的成功與否將會以一個(gè)不尋常的標(biāo)準(zhǔn)來判斷 ：看它是否能夠延緩隨著年齡增長而急劇增加的幾種疾病的發(fā)病率，例如，心血管疾病，癌癥, 阿爾茨海默癥以及死亡率。因?yàn)?，對于這些疾病，衰老是一個(gè)比所有其他因素結(jié)合在一起都要更大的風(fēng)險(xiǎn)因素。

注：這個(gè)圖里意外事故的曲線挺有意思的。從15-74歲發(fā)生的幾率是一樣的，只有到了74歲以上才有升高的趨勢。也可以理解哈，年紀(jì)大了，腦子反應(yīng)慢了，手腳不靈活了，發(fā)生意外事故的幾率增加。數(shù)據(jù)來自于The Millbank Quarterly, Vol. 80, No. 1, 2002 from 1997 U.S. Vital Statistics.

如果能從根本上延緩人的衰老，讓80歲的人擁有40歲的身體，說不定就可以把這些和衰老有關(guān)的疾病一網(wǎng)打盡，最不濟(jì)也可以推遲病發(fā)，讓老年的生活質(zhì)量有顯著的提高。

畢竟現(xiàn)在大多數(shù)人關(guān)心的不僅僅是絕對壽命，更重要的是健康壽命。

這在FDA的歷史上是前所未有的。 長期以來，F(xiàn)DA一直貫徹的宗旨是“一個(gè)疾病，一種藥”。這個(gè)實(shí)驗(yàn)可以算是多種疾病，一個(gè)二甲雙胍。

FDA表示，盡管目前尚不能確定所提出的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否可以確定二甲雙胍具有抗衰老的作用，但是他們也認(rèn)識到這種藥物可能會改善老年人的生活質(zhì)量和壽命，所以并不反對。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的最終疾病癥是多種由衰老引起的疾病還是衰老本身都不重要。

這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)由一群大學(xué)教授們發(fā)起，沒有一個(gè)生物公司加入。雖然他們不需要FDA的正式批準(zhǔn)，但非常希望能得到FDA的認(rèn)可。

FDA也許會從這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果里看到亮點(diǎn)，以后會考慮將衰老本身定義為一個(gè)疾病，成為藥物開發(fā)的合法目標(biāo)。從而更多生物制藥公司可以加入，開發(fā)出更好的藥物。

二甲雙胍的副作用

必須要強(qiáng)調(diào)的是，在這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果出來之前，我不建議大家現(xiàn)在就把二甲雙胍當(dāng)做保健品來吃， 因?yàn)槎纂p胍還是有一定副作用的，尤其是長期服用的話。

比如，二甲雙胍會干擾維生素B12的吸收，增加缺乏維生素B12的風(fēng)險(xiǎn) ^8,9。低B12水平會增加得心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。保健品中常見的低劑量的維生素B12根本不夠。服用二甲雙胍的人應(yīng)確保服用更高劑量的B族維生素 (至少300 毫克甲基鈷胺素-維生素B12活性形式)。

另外有一些研究表明，二甲雙胍可降低男性的游離睪酮水平和總睪酮水平 ¹⁰。睪酮對男性糖尿病患者尤為重要，因?yàn)樗芴岣呋颊邔σ葝u素的敏感性 ¹¹。

別的副作用還包括胃腸道不適或輕微的味覺障礙。有些時(shí)候，二甲雙胍可能引起嚴(yán)重的乳酸性酸中毒 - 血液中的乳酸積聚。

如果您正在使用或正在考慮使用二甲雙胍，需要咨詢您的醫(yī)生，服用B族維生素，并定期檢查您的腎功能，同型半胱氨酸水平以及男性游離和總睪酮水平。

總結(jié)

不管這個(gè)實(shí)驗(yàn)最后是不是能夠成功，都會給抗衰老藥物的研究帶來很多新的提示和幫助。

如果二甲雙胍真的取得了良好的效果，它會比別的正在研發(fā)的抗衰老藥物便宜的多。

最后我想引用Dr. Nir Barzilai的一段話：

“我從小就相信我們有能力改變世界（或是其中的一部分）。也許之前很多人也說過同樣的話，可是失敗了。但沒有關(guān)系，我們可以從倒下的地方爬起來，重新開始一個(gè)更好的計(jì)劃。和以往不同的是，通過與許多人建立合作，創(chuàng)超機(jī)會和發(fā)展友誼，我們現(xiàn)在不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗，我們會成功。

 “I was raised on the belief that it is possible to change the world (or part ofit). Many have said it before and failed. But it doesn’t matter, you startagain with a better plan. The difference today is that by creatingcollaborations, opportunities, and friendships with many others we have morethan a village to succeed.”

參考文獻(xiàn)：

1. Hadden, D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb 35, 258-260 (2005).
   

2. Graham, G. G. et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 50, 81-98, doi:10.2165/11534750-000000000-00000 (2011).

3. Perla, V. & Jayanty, S. S. Biguanide related compounds in traditional antidiabetic functional foods. Food Chem 138, 1574-1580, doi:10.1016/j.foodchem.2012.09.125 (2013).

4. De Haes, W. et al. Metformin promotes lifespan through mitohormesis via the peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 111, E2501-2509, doi:10.1073/pnas.1321776111 (2014).

5. Martin-Montalvo, A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 4, 2192, doi:10.1038/ncomms3192 (2013).

6. Bannister, C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab 16, 1165-1173, doi:10.1111/dom.12354 (2014).

7. Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B. & Espeland, M. A. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab 23, 1060-1065, doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011 (2016).

8. de Jager, J. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 340, c2181, doi:10.1136/bmj.c2181 (2010).

9. Mazokopakis, E. E. & Starakis, I. K. Recommendations for diagnosis and management of metformin-induced vitamin B12 (Cbl) deficiency. Diabetes Res Clin Pract 97, 359-367, doi:10.1016/j.diabres.2012.06.001 (2012).

10. Ozata, M., Oktenli, C., Bingol, N. & Ozdemir, I. C. The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men. Obes Res 9, 662-667, doi:10.1038/oby.2001.90 (2001).

11. Grossmann, M. et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metab 93, 1834-1840, doi:10.1210/jc.2007-2177 (2008).