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原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）內(nèi)的淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，累及眼、腦、脊髓、腦膜或腦神經(jīng)，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的1%-5%、淋巴結(jié)外淋巴瘤的4%-6%、所有淋巴瘤的1%。臨床中該病罕見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被誤診，特別是對于伴有顱內(nèi)占位病變且以認(rèn)知障礙或雙眼視力下病的患者，易被誤診為CNS瘤髓鞘病（tumefactive demyelinating lesions，TDLs）。有的活體組織檢查（簡稱活檢)前預(yù)先給予激素治療，致使病理變化不典型，從而延誤診治；有的需要多次活檢方能確診。馬愛梅等曾報道1例間隔3年，經(jīng)過3次活檢才證實為PCNSL的病例。我們將近年來國內(nèi)外PCNSL的相關(guān)臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對本病的認(rèn)識。 一、流行病學(xué)PCNSL年發(fā)病率約為0.47/10萬，好發(fā)于50-70歲免疫正常人群，而對于免疫缺陷者，30-40歲是常見發(fā)病年齡段。男女患病比例報道不一，多數(shù)研究認(rèn)為男性發(fā)病率略高于女性。近年來流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，相比于免疫缺陷患者，PCNSL的發(fā)病率在免疫功能正常人群中呈現(xiàn)更為明顯的上升趨勢。 二、病因及發(fā)病機制傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，腦內(nèi)缺乏經(jīng)典淋巴引流系統(tǒng)，發(fā)病機制不清，存在多種學(xué)說：（1）CNS發(fā)生感染和炎癥后，非腫瘤性的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞滯留于CNS，在某種致病因素如EB病毒作用下，B淋巴細(xì)胞發(fā)生惡變，多見于伴有缺陷的患者。（2）淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外的惡性淋巴細(xì)胞表達(dá)特有的黏附分子并遷移至腦內(nèi)。（3）分子生物認(rèn)為可能與bcl-6高表達(dá)、PRDM1突變、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子突變以及核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-kB和JAK-STAT信號通路的某些基因突變有關(guān)。（4）可能與腦部外傷或免疫抑制劑的應(yīng)用等有關(guān)。（5）腦內(nèi)缺乏免疫監(jiān)視系統(tǒng)，瘤細(xì)胞可逃脫免疫細(xì)胞的清除，且血腦屏障限制其向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。值得關(guān)注的是，2015年Louveau等和Aspelund等先后通過小鼠實驗確定了大腦中存在有功能的淋巴管，其與硬腦膜靜脈竇并行，可引流腦脊液、轉(zhuǎn)運免疫細(xì)胞，并與頸深淋巴結(jié)相連，該發(fā)現(xiàn)或許能對CNS惡性淋巴瘤的發(fā)生提供新的思路。 三、臨床癥候PCNSL一般亞急性或慢性起病，多表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺失或進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙，部分出現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)壓增高或視力障礙表現(xiàn)，癲癇發(fā)作少見，后期多出現(xiàn)尿便障礙。其中，認(rèn)知受累需要引起關(guān)注，該臨床特點極易被忽視、誤診。此外，當(dāng)患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)受損表現(xiàn)，且合并認(rèn)知功能減退或記憶力下降時，應(yīng)想到PCNSL播散至周圍神經(jīng)的可能，此為瘤細(xì)胞浸潤腦神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)根或神經(jīng)叢等周圍神經(jīng)系統(tǒng)所繼發(fā)的神經(jīng)淋巴瘤病，腰椎增強MRI掃描往往可見增粗且異常強化的神經(jīng)根。本病預(yù)后差，自然生存期短則僅2-3個月。 四、影像學(xué)特征1. 受累部位：70%-80%位于幕上，如大腦半球（尤其額葉、顳葉）深部腦白質(zhì)、丘腦/基低節(jié)區(qū)、胼胝體和腦室周圍，少數(shù)累及后顱窩、軟腦膜和脊髓，極個別位于腦室內(nèi)。 2. 病灶數(shù)目：既往文獻(xiàn)報道，在免疫缺陷患者中主要是多發(fā)病灶，免疫功能正常人群多為單發(fā)病灶，但張劍寧和程崗發(fā)現(xiàn)免疫正常的PCNSL患者顱內(nèi)多發(fā)病灶的情況并不少見，推測可能與國內(nèi)外統(tǒng)計數(shù)據(jù)存在差異或未發(fā)現(xiàn)潛在的免疫缺陷證據(jù)有關(guān)。 3. CT表現(xiàn)：平掃90%病灶為等或高密度，周圍中度水腫，少數(shù)為低密度，分析其原因可能與瘤細(xì)胞核/質(zhì)比例高、細(xì)胞排列緊密、瘤內(nèi)分布豐富的網(wǎng)狀纖維致吸收較多的X射線有關(guān)。增強CT?？梢姴≡钪行膹娀ㄓ械乃魄驙睿?/strong>。另外，有學(xué)者對PCNSL和TDLs的頭顱CT對比研究發(fā)現(xiàn)TDLs絕大多數(shù)呈低密度，少數(shù)為等密度，增強很少強化，故CT是PCNSL與TDLs的重要鑒別手段之一。 4. MRI表現(xiàn)：T1WI呈等或稍低信號，T2WI多數(shù)呈等或稍高信號，少數(shù)為低或混雜信號，F(xiàn)LAIR呈稍高信號，DWI可呈等、略高或高信號，而表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion cofficient，ADC）相應(yīng)區(qū)域多為低信號。此外，研究發(fā)現(xiàn)PCNSL在DWI上信號往往高于膠質(zhì)瘤，ADC值低于膠質(zhì)瘤，分析其原因可能與PCNSL獨特的病理學(xué)特點相關(guān)。注射造影劑后（圖1），大多呈結(jié)節(jié)樣、團(tuán)塊狀或斑片狀均勻強化，部分出現(xiàn)不均勻、環(huán)形、開環(huán)樣強化，少數(shù)強化不明顯；累及胼胝體時表現(xiàn)為“蝶翼征”；侵犯室管膜時呈彌漫粟粒結(jié)節(jié)樣或帶狀強化；播散至腦膜或腦膜原發(fā)PCNSL時，除見腦膜彌漫性強化外，少可見“腦膜尾征”。PCNSL強化原因與其他富血管腫瘤不同，PCNSL為乏血管腫瘤，鏡下瘤細(xì)胞圍繞血管生長，浸潤并破壞血管壁，血腦屏障受損，故明顯強化。“尖角征”“臍凹征” “握拳征”“裂隙征”或“衛(wèi)星灶征”等獨特的影像學(xué)特征（圖2），可與腫瘤各部分生長速度不一致或血管阻擋相關(guān)。腫瘤很少出現(xiàn)壞死、囊變、出血和鈣化。 5. 其他：氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)表現(xiàn)為膽喊（choline)峰明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA)峰中度降低，部分可見高聳脂質(zhì)（lipid）峰。一項研究發(fā)現(xiàn)膽堿峰/肌酸峰>2.58、脂質(zhì)峰/NAA峰>1.73及高大的Lip峰更支持PCNSL的診斷而非TDLs。另有研究表明使用超極化13C標(biāo)記的最新MRS成像技術(shù)對評估治療效果有一定幫助。同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同，淋巴瘤新生血管少，具有較低的相對腦血容量，因而灌注加權(quán)成像常表現(xiàn)為低灌注。PET-CT呈18F-脫氧葡萄糖高代謝及攝取增高，但不具有特異性；11C蛋氨酸-PET常被用于評估PCNSL的臨床療效、檢測殘留或復(fù)發(fā)病灶。 6. 除上述外，還有2種具有特殊影像學(xué)改變的少見腦內(nèi)淋巴瘤類型：（1）大腦淋巴瘤?。╨ymphomatosis cerebri，LC），表現(xiàn)為快速進(jìn)展的認(rèn)知功能減退、共濟(jì)失調(diào)及行為異常，病理檢查可見血管周圍彌漫惡性淋巴細(xì)胞浸潤且無腫塊形成。頭顱MRI除呈現(xiàn)雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫性對稱病變外，還可累及大腦皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦或胼胝體等部位，甚至浸潤至脊髓，同PCNSL所不同的是LC增強MRI早期多無強化，少數(shù)呈小片狀強化，病程后期演變?yōu)榻Y(jié)節(jié)狀強化，考慮和腫瘤侵襲性逐漸增強有關(guān)。LC容易與大腦膠質(zhì)瘤病、腦小血管病、中毒或代謝性腦病等混淆，應(yīng)注意甄別。（2）原發(fā)性CNS血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤，表現(xiàn)為亞急性腦病或多灶性腦卒中，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血清乳酸脫氫酶水平升高，影像學(xué)無特異性，以深部腦白質(zhì)受累為主，可見類似腦梗死的多發(fā)長T1、長T2信號，呈均勻結(jié)節(jié)、腦回樣或環(huán)形強化。 五、診斷腦脊液細(xì)胞學(xué)診斷的敏感度僅為15%-31%，腦脊液至少5ml并立即送檢可提高其陽性檢出率。Rubenstein研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦脊液中趨化因子配體（CXCL-13）或IL-10的濃度大于一定界限時，診斷PCNSL的敏感度和特異度分別為84.2%、90.5%，提示CXCL-13和IL-10可能是有效的診斷標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn)高水平的血清內(nèi)源性非編碼的微小RNA-222（miR-222）有利于早期發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。此外，腦脊液C-myc、bcl-2的突光原位雜交分析和EB病毒定量PCR檢測（伴HIV感染時）對PCNSL亦有輔助診斷價值。 目前對PCNSL尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終確診仍需腦組織病理學(xué)檢查，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示95%以上為DLBCL。因立體定向或?qū)Ш揭龑?dǎo)下進(jìn)行穿刺活檢對腦組織損傷小，被推薦為最有用的診斷方法；活檢前應(yīng)該避免使用激素，以免其細(xì)胞毒性作用給病理診斷帶來干擾；對于應(yīng)用激素后致病理不典型而臨床及影像高度懷疑PCNSL的患者，建議停用激素2周以上，并且動態(tài)MRI監(jiān)測提示腫塊增長時再次活檢。另外，對于該類患者，腦脊液免疫球蛋白基因家族PCR分析可能有助于診斷。值得注意的是，對于疑似為PCNSL的患者，在診斷PCNSL之前必須完善至少1次HIV檢測、1次腰椎穿刺和1次眼部檢查（眼鏡和裂隙燈檢查）；對于臨床和影像學(xué)檢查高度考慮PCNSL且腦脊液或玻璃體液中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞的患者，可不必再行立體定向腦活檢來確診。 六、鑒別診斷1. 腫瘤相關(guān)疾病：（1）原發(fā)性顱內(nèi)淋巴瘤樣肉芽腫：是EB病毒感染相關(guān)的血管中心性、血管破壞性的淋巴組織增生性疾病，鏡下可見大量小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，被認(rèn)為具有向淋巴瘤轉(zhuǎn)化的惡性潛能，部分可被歸類于低級別的中樞神經(jīng)系統(tǒng)T細(xì)胞淋巴瘤。影像學(xué)表現(xiàn)腫塊型時易與PCNSL混淆，其增強MRI早期呈不均勻強化伴周圍明顯水腫，以后逐漸演變成環(huán)形強化。（2）高級別膠質(zhì)瘤：多表現(xiàn)為以長T1、長T2信號為主等混雜信號，常有出血、壞死或囊變，可見不同程度水腫，明顯不均勻或環(huán)形強化。（3）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤：位于皮質(zhì)下血流較為豐富的區(qū)域，常為多發(fā)，病灶小而水腫大，瘤內(nèi)易壞死、囊變，呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則環(huán)形強化，常有CNS以外腫瘤病變。 2. 非腫瘤性疾病：主要與TDLs相鑒別：劉建國等研究發(fā)現(xiàn)頭顱CT平掃病灶為高密度時，可基本排除TDLs。另外，TDLs在增強MRI上具有明顯的動態(tài)演變特點，急性期表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣強化，有時可見“梳齒征”，亞急性期呈“開環(huán)樣” 強化，慢性期強化逐漸變淡或消失，該動態(tài)演變特點有助于和PCNSL鑒別。值得注意的是，對于首次活檢病理提示炎癥性脫髓鞘改變而又懷疑PCNSL的患者，需影像學(xué)隨訪，必要時再次活檢，有多個第二次活檢才證實為PCNSL的個案報道；第一次活檢出現(xiàn)的脫髓改變被稱作“前哨病變”，其與PCNSL發(fā)生的關(guān)系以及首次病理檢查僅表現(xiàn)髓鞘脫失、大量T淋巴細(xì)胞浸潤的原因尚不明確。此外，多個病例提示類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥也可能是PCNSL的“前哨病變”。還需關(guān)注的是，早期PCNSL強化不典型時，易與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等其他免疫介導(dǎo)性疾病相混淆，應(yīng)注意鑒別。 七、治療和預(yù)后PCNSL治療前必須經(jīng)過組織病理學(xué)確診，其治療包括誘導(dǎo)緩解期和鞏固期2個階段，誘導(dǎo)期多以大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）為基礎(chǔ)的綜合化療為一線治療方案，鞏固階段的治療方案多樣。雖然PCNSL目前多采用化放療相聯(lián)合的綜合治療方案，但是預(yù)后依然不佳。 1. 化療：HD-MTX易穿過血腦屏障，目前是最為有效的化療藥物。甲氨蝶呤的有效劑量范圍為1-8g/m2（單一劑量），因3.5g/m2的療效與安全性相對較好，已被推薦為常規(guī)劑量。與HD-MTX單藥相比，HD-MTX聯(lián)合其他化療藥物可提高患者完全緩解率和中位生存期。替莫唑胺和大劑量阿糖胞苷有較高血-腦屏障通透性，為最常用的聯(lián)合藥物，尤其對于身體狀態(tài)和腎功能較差的老年患者，替莫唑胺更是不錯的選擇。Salamoon等研究發(fā)現(xiàn)HD-MTX、高劑量阿糖胞苷及替莫唑胺三種物，具有較顯著的療效。最近，國際淋巴結(jié)外淋巴瘤研究組（IELSG）開展的一項隨機2期臨床IELSG32試驗結(jié)果表明，對于年齡≤70歲新診斷的PCNSL患者，利妥昔單抗（有或無塞替哌）添加至甲氨蝶-阿糖胞苷的聯(lián)合療法（MATRix方案）可作為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療方案，其完全緩解率達(dá)49%。預(yù)防性鞘內(nèi)化療的價值尚不清楚，當(dāng)患者對靜脈輸注HD-MTX緩解不佳且有腦膜受累的證據(jù)時，可試用鞘內(nèi)化療法。 2. 放療：—般不采用單純放療作為初始治療。起初多項研究結(jié)果表明HD-MTX聯(lián)合全腦放療（whole brain radiotherapy）優(yōu)于單純放療，其5年生存率為20%-50%，中位生存期2.5-6年。但2010年的一項3期臨床試驗研究顯示，HD-MTX后鞏固全腦放療治療方案并沒有提高總體生存期及改善患者預(yù)后，并且該組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的比例顯著高于未接受全腦放療的患者，特別是對年齡>60-65歲的患者，全腦放療后遲發(fā)神經(jīng)毒性作用風(fēng)險很高，因此老年患者首選單純化療。對于年齡<>。而對于HD-MTX基礎(chǔ)化療后達(dá)到完全緩解的患者，是否進(jìn)行鞏固全腦放療以及最佳劑量仍存在爭議。 3. 手術(shù)：為了迅速降低顱內(nèi)壓，孤立的大病灶或腦疝急癥時也可應(yīng)用外科切除手術(shù)。 4. 自體干細(xì)胞移植：該方法近年來受到廣泛關(guān)注，有研究表明對于年齡<>。 綜上，近年來發(fā)現(xiàn)PCNSL的發(fā)病與免疫缺陷的關(guān)系證據(jù)不足，與EB病毒感染的相關(guān)性亦不顯著，其治療以化療為主。PCNSL作為CNS占位性病變，最終確診需要依靠病理，對于因術(shù)前應(yīng)用激素或取材不當(dāng)?shù)仍蛑虏±聿坏湫偷幕颊?，往往需再次活檢。但PCNSL在影像學(xué)上具有一定特點，聯(lián)合多種影像學(xué)手段更有助于對PCNSL的診斷與鑒別診斷，尤其是MRI功能成像技術(shù)。故臨床工作中應(yīng)注意對 PCNSL特征的識別。此外，對于病理和影像學(xué)表現(xiàn)均不典型的人群，應(yīng)密切隨訪，影像學(xué)動態(tài)觀察。
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