?病例報(bào)告 |? 應(yīng)用腦脊液學(xué)方法確診原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤一例

juntao859 2020-08-20

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作者：黃敏陳鑫鑫任子英林鑫劉若雪韓曉晨卜暉

作者單位：河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

引用本文: 黃敏, 陳鑫鑫, 任子英, 等. 應(yīng)用腦脊液學(xué)方法確診原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤一例 [J/CD] . 中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫,2020,02 (01): E059-E059. DOI: 10.3760/cma.j.cmcr.2020.e00056

通信作者：卜暉，Email：buhuisci@163.com

摘要

病史摘要 患者，女，65歲，主因“進(jìn)行性雙下肢麻木無力伴頭暈及視物模糊4個月，加重伴左上肢無力半個月”就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，期間無呼吸費(fèi)力，無發(fā)熱，無大小便障礙，無肌肉疼痛?；颊呒韧咧Y病史5年余。對“胃復(fù)安”過敏。無結(jié)核、肝炎感染病史，無特殊感染史，無腫瘤等家族遺傳史，無冶游史。

癥狀體征 神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查示右下肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅲ-級，雙上肢肌力Ⅴ級。雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射未引出。鞍區(qū)、臀部、左下肢膝蓋以下、右側(cè)小腿下1/3痛溫覺減退，左下肢運(yùn)動覺減退。共濟(jì)運(yùn)動檢查：左上肢、右下肢欠穩(wěn)準(zhǔn)，左下肢欠合作，余正常。

診斷方法 通過腦脊液的多模式分析最終確診?；颊哐翟鰪?qiáng)MRI顯示T11-L3水平脊膜增強(qiáng)，隨后行腰穿送檢腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞，腦脊液免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)提示有單克隆大B細(xì)胞，進(jìn)行全身PET/CT掃描、骨髓穿刺活檢排除全身性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。該患者最終確診為原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤。

治療方法 自診斷明確后，患者進(jìn)行“利妥昔單抗+大劑量甲氨蝶呤”化療，聯(lián)合鞘內(nèi)注射“甲氨蝶呤+地塞米松”，并輔以亞葉酸鈣解毒、補(bǔ)液、碳酸氫鈉堿化等支持治療。

臨床轉(zhuǎn)歸 隨訪10個月后，患者頭暈好轉(zhuǎn)，肢體無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可以行走并生活自理。

適合閱讀人群 神經(jīng)內(nèi)科

關(guān)鍵詞 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；腦脊膜；細(xì)胞學(xué)檢查；流式細(xì)胞術(shù)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見的侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的3%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3%[1]。免疫功能低下的個體患該病的風(fēng)險(xiǎn)很大，然而目前在免疫功能正常的人群中PCNSL的發(fā)病率也正在增加[2]。該病每年發(fā)病率為0.4~0.5人/10萬[3-4]。盡管PCNSL可在任何年齡階段發(fā)生，但患者診斷時(shí)的中位年齡為65歲，老年人口的發(fā)病率一直在上升[5-6]。僅腦脊膜受累的PCNSL較罕見。本文報(bào)道1例通過腦脊液細(xì)胞學(xué)、腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)染色及流式細(xì)胞分析最終確診為原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤的病例，以進(jìn)一步探討腦脊液分析作為現(xiàn)代“液體活檢”在診斷PMCNSL的依據(jù)和意義。

臨床資料

患者，女，65歲，2018年10月時(shí)無明顯誘因開始出現(xiàn)雙下肢麻木無力，初為雙足乏力、麻木，以左下肢為著，可行走，癥狀呈進(jìn)行性加重，并由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，伴陣發(fā)性頭暈，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間無規(guī)律，平臥時(shí)加重，站立運(yùn)動后稍好轉(zhuǎn)，無呼吸費(fèi)力，無吞咽困難，無發(fā)熱，無大小便障礙，無肌肉疼痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT及腰椎CT示兩側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，腰椎間盤突出、骨質(zhì)增生，按“腰椎間盤突出癥”治療，經(jīng)理療及藥物治療（具體不詳）后未見明顯緩解，2個月后出現(xiàn)下肢站立及行走不能，1個半月后患者又出現(xiàn)左上肢無力，可持物，可持筷子及系扣，遂就診于北京某醫(yī)院，行頭顱MRI平掃和增強(qiáng)未見明顯異常，行腰椎增強(qiáng)MRI提示T11~L3水平脊膜強(qiáng)化，不除外炎癥可能。為除外脫髓鞘病變，查血清、腦脊液寡克隆區(qū)帶為弱陽性；血清、腦脊液水通道蛋白4抗體均陰性；腦脊液IgG抗體升高。腦脊液細(xì)胞學(xué)：可見不典型增生的淋巴細(xì)胞。診斷為“周圍神經(jīng)病，腦脊膜淋巴瘤可能性大”，為進(jìn)一步診治于2019年2月12日轉(zhuǎn)入我院?；颊呒韧咧Y病史5年余。對“胃復(fù)安”過敏。無結(jié)核、肝炎感染病史，無特殊感染史，無腫瘤等家族遺傳史，無冶游史。

入院檢查：系統(tǒng)體格檢查無異常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神清，語利，雙瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動自如，伴復(fù)視，無眼震。雙側(cè)額紋對稱，雙眼瞼閉合有力，雙鼻唇溝對稱，示齒口角無偏斜。伸舌居中，無舌肌萎縮及纖顫。雙側(cè)顳肌咬肌無萎縮，咀嚼有力。雙側(cè)軟腭上抬有力，軟腭居中，咽反射存在。轉(zhuǎn)頭聳肩有力。右下肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅲ-級，雙上肢肌力Ⅴ級。四肢肌張力正常。雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征未引出。感覺系統(tǒng)體格檢查：鞍區(qū)、臀部、左下肢膝蓋以下、右側(cè)小腿下1/3痛溫覺減退，左下肢運(yùn)動覺減退。共濟(jì)運(yùn)動檢查：左上肢、右下肢欠穩(wěn)準(zhǔn)，左下肢欠合作，余正常。腦膜刺激征（-）。

入院后輔助檢查：外周血檢查（包括HIV，EB病毒和淋巴細(xì)胞減少癥）均為正?；蜿幮?。超聲檢查未見全身淋巴結(jié)異常腫大。肌電圖提示雙脛前肌、左股四頭肌呈神經(jīng)源性損害。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定示雙腓總神經(jīng)、左股神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位波幅減低。復(fù)查腰椎MR平掃+增強(qiáng)示：所括胸10椎體下份-腰骶部水平硬脊膜及終絲，部分神經(jīng)根多發(fā)異常強(qiáng)化（圖1）。胸椎平掃+增強(qiáng)示：1.胸椎椎管內(nèi)胸髓軟脊膜多發(fā)異常強(qiáng)化信號，不除外腫瘤；2.胸1~10椎間盤變性，胸1~12椎體輕度骨質(zhì)增生；3.胸6、胸7椎體斑片狀異常信號，考慮終板炎。

▲ 圖1 腰椎增強(qiáng)MRI結(jié)果A：（矢狀位）腰椎增強(qiáng)MRI示胸10椎體下份~腰骶部椎管內(nèi)見多發(fā)異常強(qiáng)化，硬脊膜及終絲為主；B：（矢狀位）腰椎增強(qiáng)MRI示腰1~2椎間隙水平脊膜結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，范圍約0.4 cm×0.6 cm×1.0 cm，邊界較清；C：（冠狀位）腰椎增強(qiáng)MRI示腰4~腰5椎間孔沿神經(jīng)根走行可見異常強(qiáng)化；D：（冠狀位）腰椎增強(qiáng)MRI示腰5~骶1椎間孔沿神經(jīng)根走行可見異常強(qiáng)化。

因外院腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)不典型增生的淋巴細(xì)胞，我們又復(fù)查了腰穿，腦脊液壓力為125 mmH₂O（1 mmH₂O=0.098 kPa）。腦脊液常規(guī)：外觀淡黃透明，白細(xì)胞 135×10⁶/L，單核細(xì)胞比例0.90，多核細(xì)胞比例0.10；腦脊液生化：氯105.0 mmol/L，蛋白6.20 g/L，葡萄糖0.27 mmol/L。腦脊液細(xì)胞學(xué)：可見異型細(xì)胞（66%）（圖2）。腦脊液免疫組化：Ki67（+），CD20（+），見圖3。

▲ 圖2 腦脊液細(xì)胞學(xué) 可見大量異型淋巴細(xì)胞，細(xì)胞體積大，核大，核染色質(zhì)粗，胞質(zhì)比例失調(diào)，胞質(zhì)嗜堿MGG×1 000

▲ 圖3 腦脊液免疫組化 A：CD20細(xì)胞膜染色示CD20（+）免疫酶標(biāo)法×1 000；B：Ki67細(xì)胞核染色示Ki67（+）免疫酶標(biāo)法×1 000

根據(jù)腦脊液發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞的形態(tài)及免疫組化的結(jié)果，考慮淋巴瘤可能性大，為進(jìn)一步明確，兩次行腦脊液流式檢驗(yàn)報(bào)告均可見少量單一表達(dá)Lambda鏈的大B細(xì)胞，所測T表型未見明顯異常。

為了進(jìn)一步明確是原發(fā)性還是繼發(fā)性，骨髓穿刺活檢及骨髓流式檢驗(yàn)未見異常。全身PET-CT示：小腦邊緣腦膜區(qū)代謝增高，椎管內(nèi)局部及下方神經(jīng)根代謝增高。最終患者原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷明確，為腦脊膜亞型。

自診斷明確后，患者共反復(fù)住院6次，經(jīng)歷了“利妥昔單抗（375 mg/m² 600 mg d1）+大劑量甲氨蝶呤（3 mg/m² 4.89 g d2）”6次化療，聯(lián)合10次鞘內(nèi)注射“甲氨蝶呤10 mg + 地塞米松10 mg”，并輔以亞葉酸鈣解毒、補(bǔ)液、碳酸氫鈉堿化等支持治療。2019年12月隨訪患者時(shí)，患者癥狀頭暈、肢體無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可站立及行走，并且可以自理。

討論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是指起源于腦實(shí)質(zhì)，眼，脊髓或腦脊膜而無全身系統(tǒng)累及的侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。根據(jù)病灶累及部位，PCNSL可分為腦實(shí)質(zhì)型（80%）、腦脊膜型（10%~15%）、眼內(nèi)型和脊髓型[7]。其組織病理類型多為大B細(xì)胞淋巴瘤，約占95% ，其余由T細(xì)胞（2%）、伯基特、淋巴母細(xì)胞和低級別淋巴瘤組成[1]。原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤（primary meningeal central nervous system lymphoma，PMCNSL）相對罕見，且相關(guān)報(bào)道較少。其臨床表現(xiàn)無特異性，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、頭疼、嘔吐、癲癇發(fā)作、腦膜刺激征等，也可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹及脊神經(jīng)根刺激性疼痛等癥狀。

PMCNSL的診斷目前仍然具有挑戰(zhàn)性。病理組織活檢無論何時(shí)都是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于病變主要累及腦膜、脊髓蛛網(wǎng)膜和周圍神經(jīng)根，多呈彌散性，因此PMCNSL的組織活檢往往不易進(jìn)行。我們最終未能獲得本例患者病變組織的病理活檢。釓劑增強(qiáng)的磁共振成像（MRI-Gd）是目前診斷PCNSL更靈敏的影像學(xué)方式[8]。增強(qiáng)MRI可顯示病變所在區(qū)域的腦膜明顯增厚、強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為顱神經(jīng)或神經(jīng)根的微小局灶性異常。18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）等技術(shù)可以幫助診斷PMCNSL，并可排除繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的全身性疾病[9-10]。本例患者的胸腰椎增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)胸腰椎多處脊膜及部分神經(jīng)根強(qiáng)化，PET-CT顯示小腦邊緣腦膜及部分神經(jīng)根代謝增加，兩者均提示可能為惡性腦脊膜炎。

目前，腦脊液的多模式分析是診斷腦脊膜淋巴瘤的重要手段，腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)染色和流式細(xì)胞分析等技術(shù)，可以作為PMNCSL的確診方法，特別是在腦脊膜病理活檢難以進(jìn)行的情況下[11-13]。

腦脊液細(xì)胞學(xué)對PMCNSL的診斷具有重要價(jià)值。典型淋巴瘤細(xì)胞的特征是在MGG染色下，細(xì)胞體積增大，核仁有絲分裂，核質(zhì)比失調(diào)，胞質(zhì)嗜堿。但臨床上細(xì)胞學(xué)的檢測敏感度并不高（約20%），主要是因?yàn)槟X脊液中的淋巴瘤細(xì)胞與良性反應(yīng)性細(xì)胞之間的形態(tài)相似，很難區(qū)分[14-16]。關(guān)鴻志等[11] 研究表明炎癥中的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞也可呈現(xiàn)一定程度的異型性，但炎癥腦脊液中會同時(shí)存在不同激活階段的淋巴細(xì)胞；而在PCNSL中則缺少這些過渡形態(tài)的淋巴細(xì)胞，呈現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞分離現(xiàn)象。經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)病理學(xué)醫(yī)生和多次腰椎穿刺可以提高其檢測敏感度。依據(jù)細(xì)胞形態(tài)和特征，我們考慮本例患者多次腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的異型細(xì)胞為惡性淋巴瘤細(xì)胞。

腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)染色和流式細(xì)胞分析均可通過檢測細(xì)胞免疫表型發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，是PMCNSL診斷的重要方式。B細(xì)胞淋巴瘤可表達(dá)CD19、CD20、CD79a和κ/λ免疫球蛋白輕鏈，T細(xì)胞淋巴瘤可表達(dá)CD3、CD4等。Ki67是與細(xì)胞增殖特異性相關(guān)的核抗原，它可以反映細(xì)胞增殖的程度，代表腫瘤的活躍生長部分。有研究表明Ki67高表達(dá)是提示預(yù)后不良的一個有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志[17]。本例患者腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)染色顯示Ki67陽性，表明淋巴瘤生長活躍；CD20陽性，表明受試細(xì)胞可能是對利妥昔單抗治療有反應(yīng)的B細(xì)胞克隆。而腦脊液流式細(xì)胞分析可以檢測到僅占總細(xì)胞數(shù)0.2%的B細(xì)胞克隆[12]。已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，流式細(xì)胞術(shù)可提高對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤腦膜疾病檢測的敏感度和特異度[16，18-19]。Schroers等[18]通過對30例PMCNSL患者收集的腦脊液標(biāo)本進(jìn)行多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查的比較，表明FCM的敏感度更高（23.3%vs.13.3%）。在他們的研究中，免疫球蛋白輕鏈限制和細(xì)胞表面標(biāo)志物CD10的表達(dá)均被認(rèn)定為惡性B淋巴細(xì)胞。由于PCNSL可起源于B細(xì)胞分化的不同階段，其免疫表型也各異，因此進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)染色與流式細(xì)胞分析時(shí)可應(yīng)用不同的抗體檢測以提高敏感性和特異性[11]。本例患者兩次腦脊液流式細(xì)胞檢驗(yàn)均顯示少量單一表達(dá)Lambda鏈的大B細(xì)胞；所測T表型未見明顯異常。這意味著存在大B細(xì)胞克隆。

腦脊液細(xì)胞學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)染色及流式細(xì)胞分析等都是針對腦脊液中脫落的腫瘤細(xì)胞的檢測手段。目前已有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中某些生物標(biāo)志物也可作為 PCNSL 早期診斷的重要途徑和方法，同時(shí)還可在治療過程中用于療效評估、預(yù)后監(jiān)測等[20]。

大多數(shù)PCNSL的組織類型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，為B細(xì)胞克隆，可單一表達(dá)κ或λ免疫球蛋白輕鏈。過量的κ和λ輕鏈則在某種程度上以游離免疫球蛋白輕鏈（free immunoglobulin light chains，F(xiàn)LC）的形式分泌。Schroers等[18]通過游離免疫球蛋白輕鏈測定研究得出，PMCNSL患者腦脊液樣本中平均κ?λFLC比例顯著高于對照組樣本[（33.9±20.5）vs.（1.4±0.2），P=0.04]，提示腦脊液中κ/λFLC比值可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷中作為一個診斷參數(shù)，但仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確定。

MiRNA是非編碼單鏈RNA分子，可調(diào)節(jié)其靶mRNA的表達(dá)，其基因表達(dá)的改變可導(dǎo)致許多人類惡性腫瘤發(fā)病的發(fā)生[21]。Yu等[22]證明PCNSL患者的腦脊液中miR-21、miR-19b和miR-92a的水平顯著高于對照組。有研究表明腦脊液中這3種miRNA的組合檢測可為PCNSL提供診斷依據(jù)，敏感度為95.7%，特異度為96.7%[23]。MiR-30c是miR-30家族的成員。Baraniskin等[24]發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者腦脊液中MiR-30c比PCNSL的顯著增加（P<0.001），并表明在腦脊液中檢測到的miR-30c可作為區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的生物標(biāo)志物，敏感度為90.9%，特異度為85.5%。

據(jù)報(bào)道一些CSF蛋白包括抗凝血酶Ⅲ、可溶性CD27、IL-10和CXCL13可能是診斷CNS淋巴瘤的潛在生物標(biāo)志物[25]。宋丹丹等[26] 表明當(dāng)腦脊液中CXCL13或IL-10的濃度大于一定界限時(shí)，診斷PCNSL的敏感度和特異度分別為84.2%和90.5%。也有研究證明腦脊液中IL-10/IL-6＞0．72，診斷PCNSL的敏感度為95．5%，特異度為100%[7]。王進(jìn)隆等[20]表明腦脊液中很多生化指標(biāo)如血紅素結(jié)合蛋白、載脂蛋白A1、轉(zhuǎn)鐵蛋白和鳥苷三磷酸分解代謝產(chǎn)物新蝶呤等都可作為PCNSL和炎癥疾病與某些腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，可能是一種理想的 PCNSL診斷、監(jiān)測以及預(yù)后評估的生物標(biāo)志物。然而，這些蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物的敏感度和特異度尚不清楚，并且仍需要在臨床實(shí)踐中檢驗(yàn)。

需注意的是，皮質(zhì)類固醇激素具有淋巴毒性，可以掩蓋病理結(jié)果，導(dǎo)致假陰性結(jié)果而延遲診治。除非有危及生命的腫塊和水腫，否則在活組織檢查前避免使用這些藥物。此外，我們需要進(jìn)行骨髓穿刺活檢和全身PET-CT掃描以排除繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性疾病。

綜上，僅累及腦脊膜的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤很少見。由于獲得治療成功的時(shí)間有限，因此早期診斷極為重要。當(dāng)組織活檢無法獲得時(shí)，腦脊液的多模式分析如腦脊液細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞分析及腦脊液生物標(biāo)志物等是診斷原發(fā)性腦脊膜淋巴瘤患者的重要部分，聯(lián)合使用可提高診斷的敏感度和準(zhǔn)確性。

(參考文獻(xiàn) 略)

專家點(diǎn)評

何俊瑛河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查對診斷原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有重要意義，敏感度較高。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可表現(xiàn)高顱壓、脊髓與神經(jīng)根癥狀等。由于該型患者的腦組織活檢組織不容易獲得，腦脊液學(xué)檢查成為重要的確診方法，并可作為鞘內(nèi)注射治療的效果評估依據(jù)。

關(guān)鴻志北京協(xié)和醫(yī)院

腦膜型是原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的罕見類型，因其缺少占位性病灶,腦組織活檢比較困難。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的腦脊液學(xué)診斷方法已日趨成熟。綜合應(yīng)用腦脊液細(xì)胞學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)染色、腦脊液流式細(xì)胞分析與IgH基因重排等技術(shù)，可以確診該病。

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