專家觀點(diǎn)

腫瘤特異性免疫治療的時(shí)代正在來臨 

撰寫 | 李婧婧 張曉實(shí) （中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

近日《自然》（Nature）雜志同期發(fā)表了兩項(xiàng)針對腫瘤突變定制特異性疫苗的Ⅰ期臨床研究。臨床研究結(jié)果顯示，腫瘤特異性疫苗治療黑色素瘤的安全性好、可誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答并顯示抑瘤效應(yīng)。這兩項(xiàng)研究預(yù)示腫瘤特異性免疫治療的時(shí)代正在來臨，也因此受到業(yè)界的高度關(guān)注。畢竟以程序性死亡受體1（PD1）抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑風(fēng)靡一時(shí)，但也存在以下不足。

第一，PD1/程序性死亡受體配體-1（PD-L1）抗體治療晚期實(shí)體瘤的平均有效率僅20%，主要原因是免疫檢查點(diǎn)抑制劑起效的前提條件是抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞能夠浸潤腫瘤組織（此類腫瘤又稱“熱腫瘤”），而腫瘤微環(huán)境常常妨礙抗原遞呈或阻礙淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤組織（此類腫瘤又稱“冷腫瘤”）。

第二，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性與療效如影隨形。免疫檢查點(diǎn)抑制劑降低免疫應(yīng)答的門檻，不僅活化靶向腫瘤特異性抗原的免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)活化靶向自身抗原的免疫效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫損害。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)毒性輕則影響患者生活質(zhì)量，重則危及生命。因此，迫切需要開發(fā)“低毒高效”的免疫療法。

腫瘤特異性抗原又稱新抗原，指腫瘤細(xì)胞因體細(xì)胞突變而產(chǎn)生的抗原。理論上，以腫瘤新抗原作為免疫治療的靶點(diǎn)將是一種“低毒高效”的免疫治療策略。

一方面，以腫瘤新抗原為靶點(diǎn)的腫瘤疫苗在脫離腫瘤微環(huán)境的情況下遞呈抗原，將顯著提高抗原致敏免疫系統(tǒng)的機(jī)會，使部分“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化成“熱腫瘤”。另一方面，新抗原只存在于癌細(xì)胞和部分癌前病變細(xì)胞，不存在于正常細(xì)胞，新抗原未經(jīng)歷中樞耐受，免疫原性強(qiáng)。因此，以腫瘤新抗原為靶點(diǎn)的腫瘤疫苗在觸發(fā)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的同時(shí)使自身免疫損害的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

腫瘤細(xì)胞的體細(xì)胞突變是隨機(jī)的，相同病理類型腫瘤的不同患者之間出現(xiàn)相同新抗原的可能性低于1%，不可能“預(yù)制”新抗原。如果以腫瘤新抗原為靶點(diǎn)來治療腫瘤，需要過三關(guān)：① 發(fā)現(xiàn)新抗原（應(yīng)用二代測序技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)分析新抗原）；② 瞄準(zhǔn)新抗原（選擇能被有效遞呈的抗原作為免疫原）；③ 摧毀表達(dá)新抗原的腫瘤細(xì)胞（選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咧委熂夹g(shù)）。

發(fā)表于Nature的這兩項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了多種黑色素瘤新抗原，而且選擇恰當(dāng)?shù)男驴乖媚[瘤疫苗技術(shù)觸發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，初步顯示抑瘤效應(yīng)，成功突破上述三個(gè)關(guān)口，豐富了免疫治療武器庫。

雖然腫瘤特異性疫苗技術(shù)取得突破，但臨床應(yīng)用腫瘤特異性疫苗還面臨多重挑戰(zhàn)。

首先，腫瘤特異性疫苗僅適用于部分患者。腫瘤體細(xì)胞突變負(fù)荷越高，產(chǎn)生新抗原的可能性越大。在不同瘤種之間或同一類腫瘤的不同個(gè)體之間腫瘤突變負(fù)荷存在顯著差異。一般而言，黑色素瘤、頭頸部鱗癌、肺癌、腸癌、膀胱癌等出現(xiàn)高突變負(fù)荷腫瘤的概率大，而乳腺癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、子宮內(nèi)膜癌等出現(xiàn)高突變負(fù)荷腫瘤的概率低。

其次，腫瘤特異性疫苗技術(shù)有待優(yōu)化。例如，兩項(xiàng)研究均顯示新型疫苗可誘導(dǎo)人類白細(xì)胞抗原（HLA）-Ⅰ類分子和HLA-Ⅱ分子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，其中CD4 T細(xì)胞在抑瘤效應(yīng)中的角色值得深入探討。再如，在薩辛（Sahin）等的研究中基于HLA結(jié)合力進(jìn)行抗原表位預(yù)測，預(yù)測出的強(qiáng)結(jié)合力的候選表位只有少部分（29%）能引發(fā)免疫反應(yīng)，但是能引發(fā)免疫反應(yīng)的表位的親和力則相對較低，需要進(jìn)一步優(yōu)化抗原表位的預(yù)測算法。

再次，這兩個(gè)研究均未披露關(guān)鍵技術(shù)細(xì)節(jié)（例如如何篩選特異性抗原，如何選擇抗原的類型和佐劑，如何選擇確定用于制備疫苗的新型抗原的個(gè)數(shù)、抗原的組合，如何驗(yàn)證疫苗的效價(jià)以及制備的成本如何等），腫瘤特異性疫苗技術(shù)的重復(fù)性有待驗(yàn)證。

此外，雖然腫瘤特異性疫苗單藥有效，以腫瘤特異性疫苗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療更加具有臨床應(yīng)用前景。腫瘤完全緩解（CR）是免疫治療長期有效的一個(gè)標(biāo)志。在PD1抗體單藥治療晚期黑色素瘤的臨床研究中，PD1抗體治療12周時(shí)5%患者達(dá)到CR，3年內(nèi)約10%~15%患者達(dá)到CR。在上述兩項(xiàng)研究中共有7例患者接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（同期或序貫聯(lián)合），4例患者達(dá)到CR，提示腫瘤特異性疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種有應(yīng)用前景的組合。究其原因，可能是腫瘤特異性疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生“抗原表位擴(kuò)散”現(xiàn)象，強(qiáng)化免疫應(yīng)答效率。

深圳華大基因研究院在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院已啟動(dòng)“腫瘤特異性抗原肽誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TSA-CTL）治療晚期黑色素瘤的I期臨床研究”（NCT02959905）。該研究技術(shù)路線與上述兩項(xiàng)臨床研究的技術(shù)路線稍有不同，是用腫瘤抗原特異性肽在體外負(fù)載樹突細(xì)胞，用樹突細(xì)胞誘導(dǎo)抗原特異性效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。由于國內(nèi)尚沒有PD1抗體上市，該研究在化療刪除自身淋巴細(xì)胞的基礎(chǔ)上，回輸腫瘤特異性效應(yīng)性T細(xì)胞。初步結(jié)果顯示該技術(shù)是安全的。

綜上所述，腫瘤特異性疫苗技術(shù)為建立“低毒高效”的免疫治療提供了機(jī)會，目前尚不能寄希望于單純依靠腫瘤特異性疫苗預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移，必須聯(lián)合其他免疫治療策略才可能持久控制腫瘤和有效預(yù)防復(fù)發(fā)。肺癌、肝癌、消化道腫瘤、宮頸癌、三陰乳腺癌等是中國高發(fā)腫瘤，這些腫瘤對PD1/PD-L1抗體的有效率波動(dòng)在10%~20%之間，但50%患者的腫瘤突變負(fù)荷位于高頻和中頻突變區(qū)間，腫瘤特異性疫苗技術(shù)將為這部分患者打開一道“希望之門”。

Reference

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