NEJM | 肌萎縮側索硬化癥（ALS）

sam0015 2017-08-04

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肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進展性癱瘓性疾病，以腦和脊髓運動神經(jīng)元的退行性變?yōu)樘攸c。它以局部無力隱匿起病，但無情地擴展累及大多數(shù)肌肉，包括膈肌。通常在3到5年內出現(xiàn)呼吸肌麻痹而死亡。

運動神經(jīng)元分為位于運動皮層的上運動神經(jīng)元和位于腦干及脊髓的下運動神經(jīng)元，下運動神經(jīng)元支配肌肉（圖1）。

當皮質脊髓（上）運動神經(jīng)元衰退時，會導致肌肉強直和痙攣。當下運動神經(jīng)元受影響時，它們最初顯示過多的電興奮性，導致自發(fā)性的肌肉抽搐（肌束顫動），隨著它們的退行性變，它們和它們的靶肌肉間的突觸連接丟失，肌肉萎縮。

ALS通常從肢體開始，但是約三分之一的病例是從球部開始，預先出現(xiàn)咀嚼、講話和吞咽困難。直到疾病的晚期，ALS不累及支配眼肌和括約肌的神經(jīng)元。診斷主要依靠臨床檢查結合肌電圖和實驗室檢測，肌電圖用來確認失神經(jīng)的程度，實驗室檢測用來排除類似ALS的可逆性疾病。

一個典型病例是一名55歲檢查足下垂的患者，4個月前意向性運動導致右側小腿肌肉抽搐（被認為是意向性抽搐）時已開始出現(xiàn)輕微的足下垂，并已進展至嚴重的踝背屈和伸膝無力。除了這些特點外，體格檢查顯示右側小腿萎縮、右側肱二頭肌和雙踝及雙膝的深腱反射亢進。其他的神經(jīng)檢查是正常的。肌電圖顯示四肢急性肌肉失神經(jīng)（纖顫）和右側小腿肌肉神經(jīng)再支配（復合肌肉動作電位振幅增高）的證據(jù)。頭和頸部的成像顯示沒有影響運動束的結構性病變，實驗室檢查的結果都是正常的，這些發(fā)現(xiàn)排除了鑒別診斷的幾個疾病，例如周圍神經(jīng)病、萊姆病、維生素B12缺乏、甲狀腺疾病和金屬中毒。完整的評估沒有顯示一個可逆性運動神經(jīng)元病的證據(jù)，例如伴傳導阻滯的多灶性運動神經(jīng)病，該病通常與自身抗體（如抗GM₁神經(jīng)節(jié)苷脂抗體）有關，可以通過靜脈注射免疫球蛋白進行有效的治療。

ALS的臨床表現(xiàn)有異質性，患者累及的運動神經(jīng)元群和生存期不同（圖2）。

當主要累及涉及球部功能的額橋運動神經(jīng)元，一個突出的表現(xiàn)就是情緒不穩(wěn)，提示假性球麻痹，以面肌痙攣和輕微情緒刺激即出現(xiàn)強哭或強笑反應趨勢為特點。

原發(fā)性側索硬化選擇性累及皮質脊髓和皮質腦橋運動神經(jīng)元，很少發(fā)現(xiàn)下運動神經(jīng)元功能障礙。上面描述的典型病例可以排除原發(fā)性側索硬化，因為萎縮和肌電圖發(fā)現(xiàn)均提示下運動神經(jīng)元病。原發(fā)性側索硬化進展緩慢，有嚴重的痙攣性肌強直和輕微的肌肉萎縮。該病臨床上與命名為遺傳性痙攣性截癱的一大類皮質脊髓疾病重疊，遺傳性痙攣性截癱通常對稱起病，進展緩慢，有時伴有感覺缺失及其它多系統(tǒng)異常。明顯的球部受累可見于原發(fā)性側索硬化，而不是遺傳性痙攣性截癱。進行性肌萎縮主要累及下運動神經(jīng)元，伴輕微痙攣。典型病例的反射亢進與進行性肌萎縮不符。

在過去的20年間，認為15%-20%的ALS患者有進行性的認知異常，以行為改變?yōu)樘攸c，最終導致癡呆。由于這些行為改變與尸檢額葉和顳葉的退行性病變證據(jù)有關，這種情況被命名為額顳葉癡呆，之前被稱為Pick病。

流行病學特點

在歐洲和美國，每10萬人每年有1-2個新發(fā)ALS患者，每10萬人的總患病人數(shù)約為3-5。這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)在全球相對一致，盡管在少數(shù)地區(qū)ALS更常見。ALS的發(fā)病率和患病率隨年齡增長。在美國和歐洲，終生累積患ALS的風險約為1/400，單在美國，預計現(xiàn)在活著的人將有80萬死于ALS。約10%的ALS患者是家族性的，經(jīng)常以顯性模式遺傳。剩余的90%ALS患者是散發(fā)性的（沒有家族史）。在散發(fā)性ALS病例中，男女比例可能達到2:1，在家族性ALS患者中，男女比例接近1:1。ALS是中年期最常見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病年齡在50-60歲間的中晚期。青少年晚期或成年早期發(fā)病常提示家族性ALS。從ALS的首個癥狀出現(xiàn)到診斷的時間將近12個月，如果成功的治療需要早期干預，這個延遲是一個問題。因為現(xiàn)在已經(jīng)鑒定了大量的ALS基因，根據(jù)遺傳學確定的亞型對這些ALS流行病學資料進行重新分析分層可能會提供有用的信息。

遺傳學特點

基因定位和DNA分析技術的發(fā)展促使多個ALS基因的定位（圖3）。

1993年，鑒定了第一個ALS基因SOD1，目前已有超過120個遺傳變異與ALS其他支持性證據(jù)還包括相較于對照組在病例組增加的已知基因突變負荷和突變的預測結果（例如錯義突變vs截斷突變）。已經(jīng)證明從基因自身的生物學特點預測一個變異與ALS的相關性幾乎是不可能的。如圖3所示，至少已有25個涉及ALS的基因在家族性ALS、散發(fā)性ALS或家族性和散發(fā)性ALS中被重復。

發(fā)病機制中的概念

對ALS的全面解釋必須包含家族性和散發(fā)性ALS，同時也包含對表型差異的分類，即使表型差異是由相同的基因觸發(fā)，例如同一個基因不同突變。目前一個普遍的推測是疾病反映了遺傳和環(huán)境因素間不利的相互作用。還有一個備選觀點推測所有的ALS病例主要是復雜遺傳因素的一個結果。有幾種觀點認為ALS的病理機制蘊含著一個多階段的過程。

家族性ALS的啟示

家族性ALS的遺傳學原因有顯著的異質性，但是家族性ALS和散發(fā)性ALS的病理特點有相似性，同時它們的臨床特點也有相似性，提示導致運動神經(jīng)元退行性變的細胞和分子事件有重疊，這些重疊點決定了治療的靶點。

一個工作組對目前ALS基因panel的觀點是它們可分為三類：包括蛋白質穩(wěn)態(tài)、RNA穩(wěn)態(tài)與轉運和細胞骨架動力學（圖4）。

這些機制不是排他的，例如，蛋白質聚集可能會隔離在RNA結合中起重要作用的蛋白質，因此擾亂RNA的轉運和穩(wěn)態(tài)。而且，同時在家族性ALS和散發(fā)性ALS中檢測到了這些機制，在ALS中一些非突變蛋白質也有一個錯誤折疊和聚集的傾向，很像它們的突變對應物（例如SOD1和TDP-43）。

對散發(fā)性ALS的思考

盡管散發(fā)性ALS缺少家族史，涉及雙生子的研究顯示遺傳度約為60%。而且，在家族性ALS中發(fā)現(xiàn)的突變通?？稍谏l(fā)性ALS中找到，很難確定晚發(fā)病患者是否有ALS家族史可部分解釋這種現(xiàn)象。觀察到一些家族性ALS基因增加了除ALS以外的表型風險，例如額顳葉癡呆，這種狀況很讓人困惑。除非認為那些其它表型是相關的，家族史可能被錯誤地記錄為陰性。除此之外，幾個家族性ALS基因中度外顯（例如C9ORF72六核苷酸擴增、ATXN2重復擴增和TBK1突變）。因此，一個基因攜帶者可能不會表現(xiàn)為ALS，在這種情況下，該病表現(xiàn)為家族性聚集而不是孟德爾遺傳，可能像是散發(fā)。這種基因變異的組合進一步增加ALS的風險，可能是表現(xiàn)為散發(fā)性ALS的另一個原因。

最近的全基因組關聯(lián)研究顯示罕見的遺傳變異在散發(fā)性ALS中過于頻繁，散發(fā)性ALS的遺傳構架明顯不同于復雜性疾病的遺傳構架，例如精神分裂癥是數(shù)百個常見變異的疊加效應，每個變異有微小的風險效應。然而，在散發(fā)性ALS中常見變異仍然起了一部分作用，例如UNC13A、MOBP和SCFD1基因的變異均增加了一個很小程度但有意義的風險。

遺傳學研究也顯示相當一部分散發(fā)性ALS病例不能歸因于遺傳學或生物學因素，這些病例歸因于環(huán)境或未確定的因素。

治療及干預

目前沒有能給ALS患者帶來實質性臨床獲益的治療方案。已被食品藥品管理局批準用于治療ALS的藥物利魯唑和依達拉奉，僅能提供有限的生存改善。利魯唑通過抑制興奮性神經(jīng)元的激活起作用，依達拉奉通過抑制氧化應激起作用。已經(jīng)研究的大量其他復合物沒有顯示出有效性。當前對ALS患者的基礎照料是適時干預管理癥狀，包括應用鼻飼飲食、預防誤吸（控制唾液的分泌和應用助咳設備）和提供通氣支持（通常是雙相氣道正壓通氣）。一些干預引發(fā)了嚴重的倫理問題，例如對完全通氣的患者是否行氣管切開術，如果是，一旦建立呼吸支持該在何時撤退呼吸支持，以及如何撤退。

盡管管道對ALS有潛在的治療價值，但是通過遺傳學研究確定的目標僅反映了清單的擴展，ALS研究人員越來越多，其中大部分是藥企行業(yè)，仍然沒有研究的藥物進入晚期臨床試驗。有幾個治療ALS（和其他神經(jīng)退行性疾?。┑膭?chuàng)新方法正在研發(fā)，兩個例子包括應用腺相關病毒（adeno-associated viruses，AAV）將不同的基因（缺失的基因、治療的基因或基因沉默元件）廣泛地運輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，和應用干細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)營養(yǎng)因子。對細胞、小鼠和人類的研究支持一個觀點，幾種試劑（反義寡核苷酸和來源于AAV的microRNA）破壞毒性基因產(chǎn)物的產(chǎn)生，因此可以治療由基因如SOD1和C9ORF72導致的ALS。確實，研究用反義寡核苷酸沉默SOD1的臨床試驗已經(jīng)開始。