在心血管疾病的大家族里，冠心病和高血壓可說是如影隨形。你是否知道，冠狀動脈的另一大類重要病變，冠脈微血管疾?。–MVD）也與高血壓有著「剪不斷，理還亂」的關(guān)系？在日益龐大的高血壓患者群體中，合并 CMVD 的究竟有多少？高血壓患者的 CMVD 如何發(fā)生發(fā)展，又有何特征？在我們孜孜不倦追求降壓達標(biāo)的過程中，到底怎樣的血壓能夠同時惠及冠脈微血管，使得合并 CMVD 的患者獲益？帶著這些問題，丁香園對北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科李昭屏教授進行了專訪。

丁香園：很多高血壓患者都存在冠狀動脈血流儲備（CFR）下降，該現(xiàn)象甚至在高血壓前期（pre-hypertension）就已經(jīng)出現(xiàn)。根據(jù)您的研究或經(jīng)驗，高血壓患者合并 CFR 下降的比例如何？其中又有多少是由 CMVD 而非心外膜冠脈狹窄引起？

李昭屏教授：確實，很多高血壓患者都存在 CFR 下降，甚至在高血壓前期就已經(jīng)出現(xiàn)。CFR 是指最大充血狀態(tài)下冠狀動脈血流量與基礎(chǔ)狀態(tài)血流量的比值。CFR 受心外膜冠狀動脈狹窄程度和冠狀動脈微循環(huán)狀況兩方面因素的影響，在心外膜冠狀動脈沒有明顯狹窄的情況下，CFR 下降就是冠狀動脈微循環(huán)障礙的標(biāo)志。我國《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》建議的 CMVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)是 CFR 小于 2，而正常人的 CFR 是大于 3。直徑 100～500 μm 的前小動脈和直徑小于 100 μm 的小動脈共同構(gòu)成了冠脈微循環(huán)，冠脈微循環(huán)對于調(diào)節(jié)心肌灌注十分關(guān)鍵。

Erdogan D 等的研究納入 40 例正常血壓高值（120～139/80～90 mmHg）者、60 例新發(fā)的未治的高血壓患者和 50 例健康對照（BP≦120/80 mmHg），排除糖代謝異常、系統(tǒng)性疾病及冠心病等其他可以造成微循環(huán)障礙的疾病，應(yīng)用經(jīng)胸多普勒超聲心動圖（TTDE）測定冠狀動脈左前降支的 CFR。結(jié)果顯示與健康對照組相比，正常血壓高值（高血壓前期）人群的 CFR 已經(jīng)顯著下降；如果以 CFR<2 做為診斷 CMVD 的標(biāo)準(zhǔn)，則 CMVD 的發(fā)生率在高血壓患者和高血壓前期人群中分別為 35% 及 18%。這項研究中冠心病的排除只是根據(jù)臨床表現(xiàn)和普通檢查，而沒有冠脈造影證據(jù)，使用的血管擴張劑是雙嘧達莫。

我們的研究納入的高血壓患者多數(shù)經(jīng)過治療，其中 65% 的患者降壓達標(biāo)，且都經(jīng)過冠脈造影或冠脈 CT 證實冠脈狹窄<50%。文獻報告和我們的研究都證實，小于 50% 的冠脈狹窄對 CFR 基本沒有影響。我們得到的高血壓患者合并 CFR 下降（小于 3）的比例為 57.8%，測定 CFR 時應(yīng)用的血管擴張劑是三磷酸腺苷（ATP）。有人發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射標(biāo)準(zhǔn)劑量的腺苷充血時的心肌血流量比雙嘧達莫的高，這可能是我們的結(jié)果與文獻資料有所不同的原因。

丁香園：高血壓是如何導(dǎo)致 CMVD 的？在高血壓前期、高血壓、高血壓合并左室肥厚（LVH）的患者中是否有不同的機制參與？

李昭屏教授：高血壓導(dǎo)致 CMVD 的機制是主要是微血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，在高血壓的不同階段，CMVD 發(fā)生的機制有所不同。

高血壓前期 CMVD 的發(fā)生機制主要是微血管內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細胞在冠脈微循環(huán)的血流調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在高血壓前期，由于血管壓力的改變，出現(xiàn)系統(tǒng)性促炎狀態(tài)，進而出現(xiàn)血管內(nèi)皮損害、內(nèi)皮依賴性舒張因子 (EDRF) 分泌減少、血管內(nèi)皮分泌 NO 減少，使得在一系列刺激下本應(yīng)出現(xiàn)的血管舒張反應(yīng)變成血管收縮反應(yīng)，阻力小動脈異常收縮，導(dǎo)致冠脈微循環(huán)功能不全。

在高血壓尚未合并左心室肥厚的階段，CMVD 的發(fā)生機制是在內(nèi)皮功能障礙的基礎(chǔ)上，微血管結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，主要是血管結(jié)構(gòu)重塑和血管分布稀疏，其中結(jié)構(gòu)重塑以微血管平滑肌細胞肥大和膠原沉積增加為特征，管壁中層增厚、管腔變窄，壁腔比增大，微小動脈阻力增加，導(dǎo)致 CFR 下降。高血壓時心肌小血管變得稀疏，影響功能，從而導(dǎo)致 CRF 下降。

高血壓合并左心室肥厚時除了上述兩種機制，還有血管外機制的參與，也就是血管外擠壓。高血壓左心室肥厚增加左心室內(nèi)壓以及收縮期心肌內(nèi)壓力，導(dǎo)致血管外壓迫增加，血管在舒張期時不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)，從而影響心內(nèi)膜下微血管的舒張期冠狀動脈血流，使得應(yīng)激時冠脈血流增長幅度變小，表現(xiàn)為 CFR 下降。

丁香園：在您的研究中，使用 ATP 誘導(dǎo)充血，用 TTDE 測量 CFR，但國際上多建議使用腺苷。請問根據(jù)您的經(jīng)驗，兩者的實際效果有差別嗎？

李昭屏教授：在 CFR 的測定中，常用于誘導(dǎo)充血的藥物主要有腺苷、雙嘧達莫（潘生?。TP 是腺苷前體，在體內(nèi)最終代謝為腺苷，故也可用于負荷試驗，其用量與腺苷相同。有研究比較了 ATP 與腺苷在冠狀動脈壓力導(dǎo)絲檢測血流儲備分數(shù)（FFR）中的應(yīng)用，結(jié)果顯示二者所測 FFR 高度相關(guān) (r = 0．974)，提示用 ATP 替代腺苷作為負荷試驗的血管擴張劑是可行的。

我們臨床上也曾經(jīng)使用過腺苷，后來腺苷缺貨，故改用 ATP，目前多使用 ATP。我們沒有做過腺苷與 ATP 的頭對頭比較，但 ATP 進入體內(nèi)后降解為腺苷發(fā)揮作用，降解過程中產(chǎn)生的二磷腺苷、單磷腺苷也具有類同的血管活性作用 ，因此擴張冠狀動脈微循環(huán)時間更長，適宜外周靜脈注射。另外，ATP 價格比腺苷低廉，更利于臨床應(yīng)用。甚至有研究報道 ATP 的副反應(yīng)發(fā)生率（如傳導(dǎo)阻滯等）低于腺苷。腺苷的作用時間極短，價格昂貴，并且要求經(jīng)中、大靜脈注射。

丁香園：您的研究利用 TTDE 測量 CFR，其效果與 CMR /PET 等昂貴的檢查相比，一致性如何？是否有局限性？

李昭屏教授：測量 CFR 的無創(chuàng)方法主要包括 TTDE、心臟磁共振成像（CMR）和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）等，我們沒有做過具體的比較。但據(jù)文獻報道，TTDE 和 CMR、PET 等昂貴的檢查方法相比，結(jié)果具有良好的一致性。

PET 和 CMR 在某些方面具有優(yōu)勢，如 PET 及 CMR 均能對心臟整體及局部微血管功能狀態(tài)進行評價，可直接定量測定冠脈血流；我國專家共識認為 PET 是微循環(huán)功能無創(chuàng)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)。CMR 還具有空間分辨率較高、無離子輻射危險、無信號衰減、可同時檢測心肌功能、組織形態(tài)、心肌水腫和心肌灌注等，在臨床上愈來愈受到重視。CMR 和 PET 共同的缺點是費時、費用昂貴、受檢查場所限制，CMR 的主要局限性還包括釓造影劑在腎功能不全患者中引起的不良反應(yīng)，PET 則有放射性損傷等。

TTDE 與上述檢查方法相比，具有經(jīng)濟、簡便、易行、重復(fù)性好等優(yōu)點，適合于疾病的連續(xù)觀察隨訪和治療效果的評價。其局限性在于：其一，目前只有冠狀動脈左前降支測量有充分可靠的證據(jù)，其它血管只有部分可以測得，還缺乏足夠的研究證實其可靠性；其二，受檢查聲窗的影響，不是所有患者都能通過 TTDE 方法獲得 CFR。另外， TTDE 受檢查者技術(shù)水平、手法操作、經(jīng)驗問題的限制較多，對檢查者要求較高。

丁香園：我們知道 CFR 評估冠脈功能有一些局限性，受年齡、性別、血流動力學(xué)參數(shù)（如血壓/心率/心臟負荷等）的影響。在心臟 PET 檢測中，甚至要根據(jù)靜息狀態(tài)下的冠脈血流對 CFR 進行校正。您對臨床上 CFR 結(jié)果的解讀有什么建議？

李昭屏教授：CFR 不是一個絕對值，而是取決于幾種變量的相對值，包括：靜息狀態(tài)的冠狀動脈血流量；單位體積心肌內(nèi)阻力血管的橫截面積 (管壁增厚可使 CFR 降低)；冠狀動脈血管外的壓力 (室壁張力增加可使 CFR 降低)；以及冠狀動脈灌注壓（血壓下降可使 CFR 降低 )。這些變量又受年齡、性別、耗氧量、藥物等多種因素影響。這些影響因素并非獨立存在，其內(nèi)部存在一定的相互因果關(guān)系，例如隨年齡增大心臟負荷增加，以及動脈硬化引起收縮壓升高可導(dǎo)致靜息時血流量增加，影響 CFR。既往研究表明，CMVD 在女性患者中多見，但最近有研究提示 CMVD 與性別無關(guān)。另外，咖啡因等藥物可以拮抗腺苷/雙嘧噠莫的血管擴張作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)最大心肌血流量（MBF）在提供預(yù)后信息上比 CFR 更好，這是因為 CFR 的降低并不一定意味著最大 MBF 的降低，也可能由升高的靜息 MBF 引起。靜息狀態(tài)冠狀動脈血流（CBF）或心肌血流（MBF）取決于心肌耗氧量，臨床很難準(zhǔn)確測定心肌耗氧量，常用心率-血壓乘積（RPP）作為間接指標(biāo)。1993 年發(fā)表于 Circulation 的一篇研究中，發(fā)現(xiàn) RPP 與 CFR 的相關(guān)性最強，遠超過年齡的影響，并發(fā)現(xiàn) RPP 與靜息 MBF 線性相關(guān)，而與最大充血狀態(tài) MBF 無明顯相關(guān)。

在這之后越來越多的研究開始使用 RPP 對靜息 MBF 進行校正，其所得的 CFR 也稱為校正/標(biāo)準(zhǔn)化的 CFR。不同文獻中使用的校正方法不盡相同，大多研究選擇靜息 MBF 除以（心率×收縮壓）乘以 10000 來校正。有研究對比了 TTDE 和 PET 兩種手段測得的 CFR，發(fā)現(xiàn)兩者具有較好的相關(guān)性，TTDE 測得 CFR 值較 PET 偏低；而用 RPP 校正 CFR 后，兩者間的差異縮小。由此可見，用 RPP 校正靜息 MBF 可消除個體間不同基礎(chǔ)狀態(tài)對 CFR 的影響。

目前尚無直接觀察心肌微循環(huán)的方法，即便是心肌活檢也具有較大局限性。CFR 作為一個反應(yīng)冠脈微循環(huán)的功能學(xué)指標(biāo)，其意義已被眾多研究證實，也是現(xiàn)在臨床實踐中用來診斷 CMVD 的常用指標(biāo)。不能否認的是，這些評估微血管功能的方法也存在一些問題和局限，例如受影響因素較多，難以檢測小范圍的 CMVD，不能區(qū)分 CMVD 具體機制等等。

在臨床工作中，還需要醫(yī)師根據(jù)患者的危險因素、癥狀、各項輔助檢查等綜合解讀 CFR，不光注意 CFR 這個比值，還要看靜息時和充血狀態(tài)時冠脈血流速度的具體值等。目前中國專家共識提出的 CMVD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（CFR<2）也涉及校正的問題。