昨天，醫(yī)藥巨頭默沙東宣布了一條重磅消息：FDA批準(zhǔn)其明星藥物Keytruda（后文簡稱“K藥”）用于所有具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或者錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的治療。這意味著首款不針對腫瘤類型，而是針對腫瘤標(biāo)記物的癌癥治療方法問世，在癌癥史上具有劃時(shí)代的意義。

要知道，以前FDA批準(zhǔn)的抗癌藥都是根據(jù)腫瘤類型來區(qū)分的，比如：乳腺癌新藥、膀胱癌新藥、肺癌新藥等，但是這次批準(zhǔn)沒有說明腫瘤類型，只說了腫瘤標(biāo)記物，也就是說不管你是肺癌還是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突變，通通都可以用K藥進(jìn)行治療。MSI-H/dMMR就像患者的入場券，只要拿著這個(gè)，不管什么身份，就可以享受到K藥帶來的臨床效益。

那么，K藥對MSI-H/dMMR患者的療效到底怎樣呢？讓我們來看一下相關(guān)數(shù)據(jù)。

FDA此次批準(zhǔn)是根據(jù)一項(xiàng)有149名患者參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果決定的。這些患者一共患有15種不同類型的實(shí)體瘤，包括：子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、胃癌或者胃食管結(jié)合部腫瘤、胰腺癌、小腸癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小細(xì)胞肺癌，其中大部分患者都是結(jié)直腸癌（90名）。所有患者的腫瘤中都帶有MSI-H或dMMR變異。

患者每3周接受200mg K藥或每2周接受10mg/kg K藥治療，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。如果沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性仍可耐受，則一直治療到24個(gè)月為止。

一個(gè)獨(dú)立的研究小組發(fā)現(xiàn)，患者客觀緩解率為39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者獲得部分緩解，11名患者獲得完全緩解，其中緩解時(shí)間達(dá)到半年以上的患者超過了78%。在90位結(jié)直腸癌患者中，患者緩解率為36%，其它14種不同癌癥的患者（n=59例）總體緩解率為46%。腫瘤緩解的患者分別包括：結(jié)直腸癌（32例），子宮內(nèi)膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），膽管癌（3例），胰腺癌（5例），小腸癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小細(xì)胞肺癌（1例）。

由此可見，K藥對不同腫瘤的客觀緩解率還是不錯(cuò)的。那么，MSI-H/dMMR又是個(gè)什么鬼呢？我們怎么才能知道自己有MSI-H/dMMR突變呢？

MSI-H（microsatellite instability-high），即高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，dMMR（mismatch repair deficient），即錯(cuò)配修復(fù)缺陷。MSI-H/dMMR突變在很多實(shí)體瘤中都存在，但是比例不高。結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、甲狀腺癌和皮膚瘤等患者中相對較多，其他腫瘤患者中相對較少。具體比例如下圖所示。

有MSI-H/dMMR突變的腫瘤DNA修復(fù)機(jī)制存在缺陷。DNA修復(fù)機(jī)制就好比房子的修理工，DNA在復(fù)制過程中（房子在建造過程中）由于外在和內(nèi)在因素的影響可能會(huì)出現(xiàn)一些錯(cuò)誤，需要DNA修復(fù)機(jī)制（修理工）及時(shí)進(jìn)行修復(fù)。如果DNA修復(fù)機(jī)制有問題（修理工身體不好不能干活了），細(xì)胞就會(huì)堆積大量的DNA突變（房子就會(huì)出現(xiàn)很多問題）。所以，MSI-H/dMMR腫瘤患者體內(nèi)是有大量DNA突變的，不過這類患者正好因禍得福，K藥對這類患者療效較好。

那么，怎么知道自己的腫瘤是否有MSI-H/dMMR突變呢？

MSI-H/dMMR突變的檢測有兩種，一種是檢測蛋白，一種是檢測DNA。

檢測蛋白比檢測DNA價(jià)格便宜，應(yīng)用也較廣泛。方法是免疫組化（IHC），主要檢測錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MMR）MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達(dá)情況，只要發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)蛋白缺失，就可以判定為MSI-H/dMMR突變。具體判讀標(biāo)準(zhǔn)如下表所示。

檢測DNA比檢測蛋白稍微貴一些，方法是多聚酶鏈反應(yīng)（PCR），通常對DNA分子鏈上的5個(gè)位點(diǎn)（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）進(jìn)行檢測，具體判讀標(biāo)準(zhǔn)如下表所示。

以上兩種檢查方法都可以在各地大醫(yī)院中進(jìn)行檢查，如果只是為了檢查MSI或MMR狀態(tài)，無需一定要做全面的基因檢測。但是如果做了全外顯子基因檢測那種的患者，務(wù)必咨詢是否涵蓋這個(gè)項(xiàng)目的檢查，同時(shí)咨詢是否含“腫瘤突變負(fù)荷”的檢測項(xiàng)目。

關(guān)于K藥治療MSI-H/dMMR突變腫瘤，其實(shí)早在2016年11月，F(xiàn)DA就已批準(zhǔn)其優(yōu)先審查資格，今年3月，默沙東又向FDA提交了補(bǔ)充生物制品許可申請。dMMR/MSI-H突變結(jié)直腸癌患者，疾病控制率為89%，整體緩解率為50%。dMMR/MSI-H突變非結(jié)直腸癌患者，疾病控制率為76%，整體緩解率近50%。

在dMMR/MSI-H突變腫瘤適應(yīng)癥獲批之前，K藥也已獲批治療多種癌癥，如：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。這次批準(zhǔn)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一大進(jìn)步，患者在治療前只需檢測MSI-H/dMMR突變就可以了，真正實(shí)現(xiàn)了異病同治。相信隨著科學(xué)的發(fā)展，以后還有更多精準(zhǔn)治療藥物出現(xiàn)，造福更多的癌癥患者！