艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司——中國首家全國連鎖經(jīng)營的第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu) www.adicon.com.cn

一、NSCLC 概述

小細(xì)胞肺癌（SCLC）的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)，治療反應(yīng)都與其他類型肺癌有明顯差異，于40年前區(qū)分了SCLC與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC最常見類型：鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和及其他少見類型。雖然NSCLC與抽煙有關(guān)，但從不抽煙者也會(huì)患肺腺癌。與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC對(duì)化療和放療相對(duì)不敏感。

可切除肺癌，手術(shù) 化療使部分得以治愈。不能手術(shù)切除者，放療可使大多數(shù)得以局部控制，少數(shù)治愈。放療 化療 可使部分局部進(jìn)展期患者長期生存。晚期患者，化療、靶向藥物及其他支持治療可以達(dá)到改善生存、緩解癥狀。

1. 美國的發(fā)病率和死亡率

腫瘤相關(guān)死亡中，肺癌占首位。2013年美國，預(yù)計(jì)肺癌（NSCLC SCLC） ：新發(fā)?。?228,190 ，死亡： 159,480 。

5年相對(duì)生存率（1995-2001）：15.7％。局限（早期）：49％；區(qū)域（局部進(jìn)展期）：16 ％；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：2 %

2. 發(fā)病過程，從增生到癌

增生→化生→不典型增生→原位癌。

不典型增生和原位癌被認(rèn)為是癌前病變主要是，因?yàn)閮烧邔l(fā)展為浸潤癌，而不會(huì)逆轉(zhuǎn)。肺癌切除后，每名患者每年有1 ％至2％ 發(fā)生第二肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 病理類型

最常見的組織學(xué)類型：鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，大細(xì)胞癌。上述類型的診斷、分期、預(yù)后和治療方法相類似，都?xì)w為一大類：NSCLC。分子靶向治療、個(gè)體化治療要求區(qū)分開來：鱗癌，非鱗癌

4. 危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素：香煙，煙斗或雪茄吸煙；暴露于二手煙霧，氡，砷，石棉，鉻，氯醚，鎳，多環(huán)芳烴，氡子體，其他，和空氣污染；乳房或胸部放療。

患肺癌風(fēng)險(xiǎn)，抽煙者：從不抽煙者（一生抽煙在100支以下） = 10：1。風(fēng)險(xiǎn)增加與吸煙的量、年數(shù)和起始年齡有關(guān)。戒煙后，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高會(huì)持續(xù)數(shù)年

5. 篩查

對(duì)患肺癌高危人群，低劑量螺旋CT掃描是唯一可行的篩查方法：早發(fā)現(xiàn)，并能降低死亡率。胸片和痰細(xì)胞學(xué)來篩查未能降低肺癌死亡率。

6. 臨床特點(diǎn)

常因癥狀而發(fā)現(xiàn)肺癌，少數(shù)在胸部影像檢查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。

腫瘤侵犯、壓迫、轉(zhuǎn)移引起癥狀體征，以咳嗽或胸痛進(jìn)行性加重最常見。其他有：咯血，不適，體重下降，呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈壓迫綜合征，以及腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移引起運(yùn)動(dòng)、感覺或人格改變。

極少見的腫瘤旁分泌：肥大性骨關(guān)節(jié)病、杵狀指或高鈣血癥（分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白）。

體檢：鎖骨上淋巴結(jié)腫大、胸腔積液或肺葉塌陷。伴隨難治性肺炎，或相關(guān)疾病，如慢阻肺或肺間質(zhì)纖維化

7. 診斷

治療方案制定要依據(jù)：組織學(xué)類型、分期、一般健康狀況和合并癥。當(dāng)疑似NSCLC時(shí)，重點(diǎn)在確認(rèn)診斷，明確疾病的范圍和程度。

從以下要點(diǎn)著手：病史，體檢，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，胸部X射線，胸部 上腹部增強(qiáng)CT掃描，活檢。

有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師把關(guān)，分清小細(xì)胞或非小細(xì)胞。大多數(shù)肺腫瘤在光鏡下可診斷。免疫組化和電鏡有助于組織學(xué)分型。

8. 分子特征

發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)突變基因，開發(fā)分子靶向藥物，明顯延長相應(yīng)患者亞群的生存（晚期轉(zhuǎn)移患者）。

特別是在腺癌，表皮生長因子受體（EGFR）和下游的絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK ）和磷脂酰肌醇3 - 激酶（ PI3K ）信號(hào)通路。檢測這些基因的突變可能預(yù)測藥物的敏感性、激酶抑制劑原發(fā)性或獲得性耐藥。另一個(gè)可治療靶點(diǎn)：間變性淋巴瘤激酶（ ALK ）易位。MET擴(kuò)增：間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼肝細(xì)胞生長因子受體。MET擴(kuò)增已與EGFR-TKI繼發(fā)耐藥有關(guān)。

9. 預(yù)后因素

分期是重要的預(yù)后因素。

預(yù)后不良相關(guān)的因素包括：出現(xiàn)肺部癥狀，腫瘤體積較大（ > 3厘米） ，非鱗癌，多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM定義淋巴結(jié)站），血管浸潤

對(duì)于不能手術(shù)患者，不良預(yù)后有體能狀態(tài)差、體重減輕10％以上。多項(xiàng)回顧性分析表明：單純的高齡不是影響治療反應(yīng)或生存的因素。

鑒于幾乎所有NSCLC患者的治療效果都不理想，符合條件的患者應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

二、NSCLC的細(xì)胞分類

由世界衛(wèi)生組織（ WHO ）/國際肺癌研究協(xié)會(huì)（ IASLC） 組織的惡性非小細(xì)胞肺上皮性腫瘤的分類，有三種主要的NSCLC亞型：鱗狀細(xì)胞癌（25 ％），腺癌（40 ％），大細(xì)胞癌（ 10 ％）。較多其他亞型，發(fā)生頻率降低。

1. WHO / IASLC的NSCLC組織學(xué)分類

（1）鱗狀細(xì)胞癌：乳頭狀，透明細(xì)胞，小細(xì)胞，基底細(xì)胞樣。

（2）腺癌：腺泡狀，乳頭狀，細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液，粘液?；旌险骋汉头钦骋盒突虿淮_定細(xì)胞類型），實(shí)性腺癌伴黏液，腺癌混合亞型，變種（分化良好的胎兒型腺癌，粘液（膠質(zhì)）腺癌，黏液性囊腺癌，印戒腺癌，透明細(xì)胞腺癌）

（3）大細(xì)胞癌：變種（大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（ LCNEC ） ，混合LCNEC ，基底細(xì)胞樣癌，淋巴上皮瘤樣癌，透明細(xì)胞癌，橫紋肌樣表型的大細(xì)胞癌）

（4）腺鱗癌

（5）多形性癌， 肉瘤樣癌，或含肉瘤成分（梭形和/或巨細(xì)胞癌，梭形細(xì)胞癌。巨細(xì)胞癌，癌肉瘤，肺母細(xì)胞瘤）

（6）類癌：典型類癌，不典型類癌。

（7）癌涎腺類型（粘液表皮樣癌，腺樣囊性癌，其他）

（8）未分類癌。

2. 鱗狀細(xì)胞癌

大多數(shù)肺鱗癌為中央型，發(fā)生于較大的支氣管。鱗癌與抽煙的關(guān)系，比其他類型更密切。近年，肺鱗癌的發(fā)病率一直呈下降趨勢(shì)。

3. 腺癌

目前腺癌所占比例最高，進(jìn)行亞型分類有重要意義。其中一個(gè)最大問題是經(jīng)常出現(xiàn)的組織學(xué)異質(zhì)性。純粹的腺泡、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡、實(shí)性腺癌伴粘液產(chǎn)生較少，常常是上述多種成分混雜存在。

在過去診斷細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)變化很大。目前WHO / IASLC的定義有很大限制，只限于非侵襲性腫瘤。

浸潤性腺癌的病理診斷，多種亞型混合存在，可根據(jù)存在的主要成分來報(bào)告：貼壁為主型（以前的非黏液性細(xì)支氣管肺泡癌，浸潤>5mm）， 腺泡為主型， 乳頭為主型， 微乳頭為主型， 實(shí)性為主型伴黏液產(chǎn)生。

2011年阿姆斯特丹，14屆世界肺癌大會(huì)，由“國際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)”組織多學(xué)科的專家小組，提出新的分類。

WHO/ IASLC分類的中的腺癌變種：分化良好的胎兒型腺癌，粘液（膠質(zhì)）腺癌，黏液性囊腺癌，印戒腺癌，透明細(xì)胞腺癌。

4.大細(xì)胞癌

除大細(xì)胞癌的一般類別，少見變種：LCNEC，基底細(xì)胞樣癌，淋巴上皮瘤樣癌，透明細(xì)胞癌，橫紋肌樣表型的大細(xì)胞癌

基底細(xì)胞樣癌存在于鱗癌，極少的腺癌。如無上述兩類型特征，歸于大細(xì)胞癌的一個(gè)變種。

5.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）屬高分級(jí)的非小細(xì)胞癌，預(yù)后極差，與小細(xì)胞肺癌（SCLC ）的預(yù)后相當(dāng)。

不典型類癌為中分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其預(yù)后介于典型類癌和高分級(jí)的SCLC和LCNEC的之間。

免疫組化或電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)：10％至20 ％的NSCLC伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但沒有任何神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)。其意義不明確，歸類于“伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的NSCLC”。

6.多形性癌， 肉瘤樣癌或含肉瘤成分

是一組罕見的肺腫瘤，梭形細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌僅占肺惡性腫瘤的0.4 ％ ，癌肉瘤約占0.1 ％。

介于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)分化之間。鑒于肺母細(xì)胞瘤臨床和分子特征，屬此亞型

三、分子特征

1.肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)現(xiàn)，引領(lǐng)分子靶向治療快速發(fā)展，延長特定的晚期肺癌亞群的生存。EGFR-MAPK-PI3K信號(hào)通路的基因檢測，預(yù)測GEFR-TKI藥物治療的敏感性和耐藥(原發(fā)性/獲得性)。

2.其他基因突變包括：Kirsten rat sarcoma viral oncogene (KRAS)，Anaplastic lymphoma kinase receptor (ALK)，Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)，V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)，PIK3 catalytic protein alpha (PI3KCA)，AKT1，MAPK kinase 1 (MAP2K1 or MEK1)，MET—編碼HGFR.

3.這些突變相互排斥(不同時(shí)存在)，除PIK3CA和EGFR突變及ALK易位。

4.EGFR和ALK基因突變

EGFR和ALK基因突變主要發(fā)生在不抽煙的腺癌，KRAS和BRAF突變更常見于吸煙者或曾經(jīng)吸煙者。EGFR突變者，EGFR-TKI藥物70%以上有效，生在期能明顯延長。

紐約Sloan Kettering紀(jì)念癌癥中心，2,142例做基因突變（Exon19 & Exon21）檢測發(fā)現(xiàn)抽煙與突變率的關(guān)系：

5. 其他有靶向藥物/化合物的驅(qū)動(dòng)突變

EML4與ALK易位而形成融合，在未選擇患者中的發(fā)生率為3％-7％，其抑制劑克唑替尼有效率為51%-61%。

其他在NSCLC中突變 不足5％的：HER2受體，2％；PI3KCA，2％；AKT1，1％。；BRAF，1％?3 ％。

BRAF基因突變，不會(huì)發(fā)生在EGFR、KRAS基因突變者（相互排斥）。NSCLC 中MAP2K1(MEK )的體細(xì)胞突變?yōu)? ％。

MET癌基因，編碼肝細(xì)胞生長因子受體，擴(kuò)增與EGFR-TKI繼發(fā)耐藥有關(guān)。

四、NSCLC的分期

分期在肺癌的治療和預(yù)后中具有重要作用，根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)等開具骨掃描、 CT、腦部 MRI等影像檢查。分期決定治療方案，

分期依據(jù)：病史，體檢，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，胸部X射線，胸部增強(qiáng)CT，F(xiàn)DG-PET /CT

病理分期：獲得組織標(biāo)本的程序，包括支氣管鏡，縱隔鏡檢查，NSCLC的病理分期的要求如下：檢查腫瘤大體，切緣有無腫瘤，淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。

1. 預(yù)后和治療決策基于以下因素：

（1）病理類型

（2）腫瘤的大小和位置

（3）胸膜受累與否

（4）手術(shù)切緣情況

（5）各站淋巴結(jié)的狀態(tài)和位置

（6）腫瘤分級(jí)

（7）淋巴管浸潤

2.依腫瘤范圍和治療方法分三組

（1）手術(shù)可切除肺癌（I、II期和部分III期腫瘤）--胸外科患者

預(yù)后最好，取決于腫瘤與宿主的多種因素；有手術(shù)禁忌癥，可選擇根治性放療；術(shù)后以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合化療，延長II、IIIA期生存。

（2）局部( T3，T4)和/或區(qū)域( N2-N3)進(jìn)展期肺癌—放療科患者

自然病史多種多樣，有些局部晚期腫瘤可受益于聯(lián)合治療，不能切除，或N2 -N3，放療與化療相結(jié)合。一些T3或N2，術(shù)前或術(shù)后化療或放化療提高療效

（3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病（包括就診時(shí)已轉(zhuǎn)移）--腫瘤內(nèi)科患者

放療或化療以緩解腫瘤引起的癥狀，鉑類為基礎(chǔ)的化療，贏得短期的癥狀緩解，可延長生存。目前還沒有選出可供常規(guī)推薦的最佳方案（1個(gè)）。曾經(jīng)接受鉑二聯(lián)化療，二線用藥有：多西紫杉醇、培美曲塞或EGFR-TKI，可控制癥狀、生存獲益。體能狀況好、女性，單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶者生存期更長

3. 分期評(píng)估--縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估

（1）手術(shù)評(píng)估，盡可能檢查多個(gè)淋巴結(jié)（11-16）

（2）增強(qiáng)CT掃描--胸 上腹部，主要用于測量腫瘤大小。胸 上腹增強(qiáng)CT（包括肝、腎上腺），MRI沒優(yōu)勢(shì)。

淋巴結(jié)陽性標(biāo)準(zhǔn)：短軸直徑大于1厘米?？v隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率：28 ％ （18 ％-56 ％） 。CT判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性：51％ 和86％ 。薈萃分析，敏感性和特異性分別為61 ％和79％。較早的薈萃分析：敏感性和特異性分別為64 ％和74％

（3）PET-CT掃描

比CT成像具有更高的靈敏度和特異性，對(duì)縱隔淋巴結(jié)腫大者：一項(xiàng)薈萃分析示：中位敏感性和特異性分別為100％和78 ％ 。約1/4腫大淋巴結(jié)，原因是炎癥或感染。

對(duì)正常大小淋巴結(jié)：敏感性和特異性分別為82％和93％ 。近20％轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（正常大?。┘訇幮?。

可手術(shù)NSCLC，建議對(duì)短軸>1cm、FDG-PET陽性者活檢。增大但FDG-PET陰性淋巴結(jié)也建議活檢。CT與PET結(jié)果不吻合的要活檢.

4.分期評(píng)估--腦轉(zhuǎn)移瘤

一項(xiàng)332無腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的肺癌，手術(shù)前到術(shù)后一年，做CT或MRI檢查腦轉(zhuǎn)移，約7％發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。I期或II，檢出率4％ （8/200）；III期，檢出率為11.4 ％ （15/132）。

在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤方面，（平掃 增強(qiáng)）MRI優(yōu)于的增強(qiáng)CT。MRI發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶比CT要小。當(dāng)有MRI禁忌，可用增強(qiáng)CT代替

5.PET-CT的優(yōu)缺點(diǎn)

比傳統(tǒng)成像，除上述在檢查縱隔淋巴結(jié)的敏感性和特異性高外，在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶方面也有優(yōu)勢(shì)

FDG–PET/CT掃描可能無法延伸至骨盆以下，下肢長骨的骨轉(zhuǎn)移可能無法檢測到。

FDG-PET掃描代謝示蹤劑用于積累在大腦和泌尿道， 不利于發(fā)現(xiàn)在這些部位的轉(zhuǎn)移灶。PET/CT的費(fèi)用較高，圖像分辨度不及CT

6.經(jīng)修訂的國際肺癌分期系統(tǒng)

基于5000多名患者，2010年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國際聯(lián)盟抗癌癥（UICC），分組與預(yù)后更相關(guān)，但在PET廣泛使用前。此分期系統(tǒng)適用于NSCLC和小細(xì)胞肺癌及肺類癌

（1）T（原發(fā)腫瘤）分組已被重新定義如下：

T1已細(xì)分成T1a期（ ≤2cm）和T1b （ > 2-3cm） 。

T2已經(jīng)分亞組（ 3-5cm）到T2a和T2b （ > 5-7cm） 。

T2 （> 7cm）已重新分組到T3 。

多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)同一肺葉：從T4到T3 。

多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，在同一側(cè)肺，但在不同肺葉：從M1到T4 。

（2）N（區(qū)域淋巴結(jié)）的分組無更改。分站有改動(dòng)。

（3）M（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的分組已被重新定義如下：

M1已細(xì)分為M1a和M1b。

惡性胸膜和心包積液已被重新分組：從T4到 M1a 。

對(duì)側(cè)肺有腫瘤結(jié)節(jié)定義為M1a 。M1b指定為發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

五、肺部結(jié)節(jié)懷疑為肺癌的處理原則

1.患癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

（1）患者因素：年齡，吸煙史，癌癥病史，家族病史，職業(yè)暴露，其他肺部疾病[慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺纖維化，暴露于傳染性病原體或危險(xiǎn)因素或病史提示有過感染。

（2）影像學(xué)因素：肺結(jié)節(jié)的大小、形狀和密度，相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)改變（例如，疤痕或懷疑炎性改變），PET成像顯示代謝增強(qiáng)

2.根據(jù)結(jié)節(jié)大小和特點(diǎn)做相應(yīng)處理：

（1）小于8mm的肺結(jié)節(jié)，放射影像（如CT）定期檢查，隨訪

（2）大于8mm的實(shí)體非鈣化結(jié)節(jié)：考慮PET-CT掃描：惡性可能性?。?個(gè)月后低劑量CT（LDCT）復(fù)查。 懷疑肺癌時(shí)，活檢或手術(shù)切除。如排除癌則可定期健康體檢、肺癌篩檢。如確診為癌，則按肺癌進(jìn)行處理。

（3）>10 mm 非實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)：每3-6個(gè)月LDCT檢查：如穩(wěn)定，則6-12月一次LDCT，或活檢，或考慮手術(shù)切除； 如結(jié)節(jié)增大，則手術(shù)切除。病理確診為癌，則按肺癌的處理原則治療隨訪。