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【頭頸部精品病例學(xué)習(xí)】天使的翅膀--戊二酸尿癥

 雨林醫(yī)風(fēng) 2017-04-02










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男,7月,智力運動發(fā)育落后并倒退。 
發(fā)作性癥狀:①哭鬧時嘴角歪斜及吐舌;②肢體強直;③雙眼上翻,肢體強直,伴口周青紫及意識喪失,發(fā)作最長大于30分鐘。 
發(fā)熱:間斷發(fā)熱,Tmax 40℃,伴腹瀉、嘔吐 
伴隨癥狀:偶有尿潴留,飲水嗆咳,主動進食減少







MR表現(xiàn):額顳部腦萎縮,雙側(cè)側(cè)裂池明顯擴大,腦深部灰質(zhì)核團萎縮(纖維化,異常信號),中央?yún)^(qū)白質(zhì)異常信號。

診斷:戊二酸血癥Ⅰ型。

【點評】

核磁共振是評估戊二酸血癥Ⅰ型GATⅠ)患者腦損傷的重要手段,T2加權(quán)可見患兒額顳葉腦萎縮、雙邊大腦外側(cè)裂囊樣擴張呈“蝙蝠翼樣”或“盒樣”裂、硬膜下水瘤或血腫、豆?fàn)詈思鞍踪|(zhì)區(qū)異常信號。隨病情進展,以上改變更加明顯。磁共振波譜分析技術(shù)(MRS)可無創(chuàng)性研究活體腦神經(jīng)代謝功能和生化信息。基底節(jié)乳酸鹽蓄積提示腦氧化代謝受損,膽堿升高提示神經(jīng)元丟失和脫髓鞘病變,N-乙酰天冬氨酸降低提示神經(jīng)元體積缺失和神經(jīng)元功能障礙。但是尚未發(fā)現(xiàn)與GATⅠ患者一致的MRS表現(xiàn)。

戊二酸血癥可分為兩型。第一型主要以神經(jīng)學(xué)癥狀為主要表現(xiàn),以往在腦性麻痹的患者中曾發(fā)現(xiàn)此種病例。第二型則是一種很嚴重的代謝疾病,治療也很困難。對新生兒篩檢早期偵測的個案,目前正在開發(fā)治療之技術(shù),不過其成效還要一段時間才有辦法評估。

戊二酸尿癥Ⅰ型(Glutaric aciduria type Ⅰ,GAⅠ,GATⅠ)也稱作戊二酸血癥Ⅰ型,是由戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)缺陷引起的賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸代謝障礙致體液中戊二酸、3-羥基戊二酸、戊烯二酸蓄積。常于出生后3至36個月時因非特異性疾病誘發(fā)急性腦病危象,致嚴重神經(jīng)功能后遺癥或死亡。是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,用串聯(lián)質(zhì)譜或氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進行新生兒篩查可檢出此類患兒。


病因


GAl是由GCDH基因異質(zhì)性突變引起。該基因位于19p13,含11個外顯子?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的致病基因突變有200余種。白種人常見突變?yōu)镽402W,我國常見突變?yōu)镮VSl0-2A>C。致病突變影響GCDH活性。大多數(shù)患者酶活性完全缺乏,少部分患者殘余部分酶活性,殘余酶活性最高可達30%,不同的突變致酶缺陷程度各不相同。但是基因型和該癥的臨床表現(xiàn)間并無相關(guān)性。發(fā)熱、感染、饑餓等環(huán)境因素比遺傳因素在GAI致神經(jīng)損傷中具有更重要的意義。

GCDH缺陷致賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸代謝受阻而致戊二酸、3-羥基戊二酸、戊烯二酸在組織和體液中蓄積,尤其在腦組織中濃度比其他組織中高數(shù)倍。研究表明該類代謝累積物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)內(nèi)源性生成且不易通過血腦屏障而在腦內(nèi)蓄積。

目前,異常代謝累積物致神經(jīng)毒性機制主要集中在興奮性損傷、能量代謝受損和氧化應(yīng)激三大方面。此外,膠質(zhì)細胞活化、血管損傷、炎癥因子等亦協(xié)同參與神經(jīng)損傷。具體損傷機制尚存在爭議。主要表現(xiàn)在3-羥基戊二酸是否為主要神經(jīng)毒性代謝物致神經(jīng)元損傷;N-甲基-D-天冬氨酸受體是否直接介導(dǎo)神經(jīng)元損傷,及其拮抗劑治療是否有效。能量代謝受損是代謝累積物直接所致還是繼發(fā)于氧化應(yīng)激損傷。各種假說相互影響滲透,各作用機制相互協(xié)同或拮抗作用。有待進一步的研究指導(dǎo)臨床應(yīng)用。


臨床表現(xiàn)


患兒多于出生時或出生后不久即表現(xiàn)為大頭畸形,但多無其他臨床表現(xiàn),或僅有輕微的非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如肌張力低下、興奮、喂養(yǎng)困難、驚厥等,易被忽視。影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)額顳部腦萎縮、大腦外側(cè)裂增寬、伴或不伴蛛網(wǎng)膜囊腫。部分病例存在類似小外傷所致的急性硬膜下血腫,伴或不伴視網(wǎng)膜內(nèi)出血,及慢性硬膜下積液的表現(xiàn)。此時易被誤診為兒童虐待等非意外創(chuàng)傷。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進展緩慢。但在出生后3至36個月時,感染、發(fā)熱、饑餓、疫苗接種等應(yīng)激事件所致的機體高代謝狀態(tài)易誘發(fā)急性腦病危象,而加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,出現(xiàn)失大腦控制、癲癇樣異常活動(腦電圖無癡性放電)、驚厥或昏迷、運動功能缺失、肌張力障礙、吮吸和吞咽反射減弱等神經(jīng)功能障礙甚至死亡。隨著慢性病程進展,腦白質(zhì)和中腦進行性病變,肌張力減退最終演變?yōu)榀d攣狀態(tài)。若沒有及時合理治療,大部分患者發(fā)生基底節(jié)(紋狀體)不可逆性損傷,出現(xiàn)全身肌張力障礙、痙攣性癱瘓、舞蹈手足徐動癥等錐體外系癥狀后遺癥和大腦萎縮,伴雙邊大腦外側(cè)裂明顯擴大,智力發(fā)育也可能遲滯。部分患者無上述典型臨床表現(xiàn)和病程進展而表現(xiàn)為特殊類型。部分患者無急性腦病危象發(fā)作而在出生數(shù)年后逐漸出現(xiàn)運動延緩、肌張力異常和隨意運動障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此類患者為隱匿型。戊二酸尿癥的神經(jīng)系統(tǒng)障礙多出現(xiàn)在6歲以內(nèi),但也有病例在13歲甚至成年后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,此類為晚發(fā)型。

其他不常見臨床表現(xiàn)還有難治性癲癇、腦白質(zhì)病變及橫紋肌溶解等。但患者智能落后不明顯。該癥臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,即基因型相同的來自同一家庭的患兒其臨床表現(xiàn)也可不同一。根據(jù)尿有機酸分析戊二酸含量又可將戊二酸尿癥分為低分泌型和高分泌型兩種亞型,兩種亞型發(fā)生急性腦病危象的風(fēng)險無差別,即生化分型和臨床表現(xiàn)無關(guān)。


診斷


合理的治療不能改善已有的神經(jīng)損害,但是可以阻止進一步的損傷。因此早期的診斷對于戊二酸血癥I型患者尤為重要。部分國家已把該癥劃入新生兒篩查疾病范疇,在患兒出現(xiàn)腦病危象損傷前干預(yù)治療,明顯改善患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。

核磁共振是評估GAl患者腦損傷的重要手段,T2加權(quán)可見患兒額顳葉腦萎縮、雙邊大腦外側(cè)裂囊樣擴張呈“蝙蝠翼樣”或“盒樣”裂、硬膜下水瘤或血腫、豆?fàn)詈思鞍踪|(zhì)區(qū)異常信號。隨病情進展,以上改變更加明顯。磁共振波譜分析技術(shù)(MRS)可無創(chuàng)性研究活體腦神經(jīng)代謝功能和生化信息?;坠?jié)乳酸鹽蓄積提示腦氧化代謝受損,膽堿升高提示神經(jīng)元丟失和脫髓鞘病變,N-乙酰天冬氨酸降低提示神經(jīng)元體積缺失和神經(jīng)元功能障礙。但是尚未發(fā)現(xiàn)與GAI患者一致的MRS表現(xiàn)。

戊二酸水平常通過串聯(lián)質(zhì)譜或氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進行分析。血、尿戊二酸水平在典型患者中即使非急性期也會升高,但在少數(shù)低分泌型患者中能完全正常。3-羥基戊二酸雖然在不同的實驗室檢測方法和正常值標準有所不同,但是在所有患者中均有升高,故可作為診斷性代謝產(chǎn)物。急性發(fā)作期可能還會檢測到戊烯二酸和酮體。血、尿戊二酸升高的患者其戊二酰肉堿水平也會升高。

其他戊二酸升高的疾病還有戊二酸尿癥Ⅱ型(伴低血糖、汗襪臭味和腦腎畸形)、戊二酸尿癥Ⅲ型(3-羥基戊二酸及?;鈮A水平正常)、α氨基脂肪酸血癥(有其他氨基酸脂肪酸代謝物)、短腸綜合征和腸道感染(3羥基戊二酸不升高)等。要注意鑒別。

典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)即可初步懷疑GAl的診斷。高分泌型患者結(jié)合尿有機酸分析即可做出診斷。低分泌型患者還需結(jié)合培養(yǎng)成纖維細胞中GCDH活性分析或基因突變分析進行診斷。

國內(nèi)現(xiàn)多用串聯(lián)質(zhì)譜分析血斑?;鈮A水平篩查新生兒,?;鈮A升高者再用氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析尿戊二酸和3-羥基戊二酸含量、頭部MRI聯(lián)合檢查進一步確診。也有報道產(chǎn)前磁共振檢查可篩查出GAl。


治療


目前,對GAl的治療主要為預(yù)防紋狀體神經(jīng)元損傷,對于已經(jīng)損傷的神經(jīng)元,尚無治療措施給予逆轉(zhuǎn)。所以早期診斷及合理治療能明顯改善患兒預(yù)后,預(yù)防神經(jīng)元損傷。治療主要為飲食控制結(jié)合肉堿和核黃素補充,以維持患兒血、尿中戊二酸和3-羥基戊二酸在正常水平。
  新生兒篩查出的患兒自出生即予飲食控制,在維持正常生長發(fā)育的前提下,為患者應(yīng)對突發(fā)的代謝紊亂提供安全的空間并防止肉堿耗竭。飲食控制主要是限制蛋白和賴氨酸攝人量。類似于苯丙酮尿癥患兒,應(yīng)制定個體化的飲食方案。不同的年齡段有不同的標準,嬰兒鼓勵母乳喂養(yǎng),同時輔以無賴氨酸、低色氨酸配方奶。6歲后則應(yīng)避免過量攝人天然蛋白質(zhì)。也有學(xué)者指出無賴氨酸飲食補充精氨酸有助于改善患兒預(yù)后。發(fā)生感染、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉等應(yīng)激事件(尤其是6歲內(nèi))時,應(yīng)積極對癥治療和能量補充。6歲以后急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷風(fēng)險降低,仍要注意神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并及時治療。由于國內(nèi)尚未普及新生兒篩查,多數(shù)患者為出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以后就診檢出,一旦檢出即應(yīng)積極飲食控制結(jié)合肉堿和核黃素補充治療。對于已發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,如運動障礙、癲癇、硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜囊腫等,各專業(yè)醫(yī)生要注意鑒別診斷,并加強交流,制定合適的治療方案。










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