|
*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
醫(yī)生要怎樣，才能診斷出自己沒有診斷過，甚至沒有聽過的疾病呢？患兒最為突出的表現(xiàn)是身面水腫，入院監(jiān)測飲水量及尿量發(fā)現(xiàn)，多飲多尿癥狀也非常突出；體格檢查身面水腫和體重身高稍落后；輔助檢查方面，突出表現(xiàn)為低蛋白血癥及相關(guān)并發(fā)癥，以及免疫紊亂。
我們由此推出，患兒可能是腎小球和腎小管都有損傷，前者導(dǎo)致低蛋白血癥，后者導(dǎo)致尿液濃縮功能異常而多飲多尿。文章發(fā)布后，大家也紛紛在評論區(qū)對患兒的病因和最終診斷進(jìn)行了討論：圖：昨日文章發(fā)布后精彩的評論區(qū)（截選）那么，患兒是什么原因?qū)е履I小球、腎小管損傷呢？又為何會(huì)出現(xiàn)多種自身免疫性抗體陽性呢？難道只是免疫紊亂？究竟是什么原因，筆者敢說“這種病因一輩子只能見一次”？這個(gè)特殊的案例，是如何從常見的癥狀、體征中，發(fā)現(xiàn)疾病真兇的蛛絲馬跡呢？病因診斷是如何突破的？醫(yī)生要怎樣，才能診斷出自己沒有診斷過，甚至沒有聽過的疾病呢？那么，腎小管損害的原因是什么呢？追問病史發(fā)現(xiàn)，患兒3個(gè)月前，曾有感冒、膿皰瘡，家人曾自行給予不明中藥外敷及口服。
那會(huì)不會(huì)是中藥導(dǎo)致的腎小管損害呢？但這似乎解釋不了患兒體格發(fā)育落后，多種自身抗體陽性及免疫功能紊亂的情況。而且，也不知道患兒吃了什么中藥或偏方，不清楚究竟是否會(huì)導(dǎo)致腎損傷。所以，這點(diǎn)也只能暫時(shí)擱置。如前所述，多種抗體陽性，又有營養(yǎng)不良，主任考慮可能有自身免疫紊亂，建議擇期復(fù)查。距離上次檢測1周后復(fù)查，小龍復(fù)查的自身免疫抗體結(jié)果回報(bào)，仍可見之前的6種抗體陽性，并且對其中兩種狼瘡抗體進(jìn)行定量檢測也提示為陽性。根據(jù)上述分析，小龍肯定存在腎小球和腎小管損傷，加上多種自身免疫性抗體陽性，我們很自然就會(huì)想到會(huì)不會(huì)是風(fēng)濕免疫性疾病導(dǎo)致的腎臟損傷。可以導(dǎo)致腎小管損傷的常見風(fēng)濕免疫性疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征，而ds-DNA和ANA抗體定量陽性具有很強(qiáng)的臨床意義。由此，請免疫科及腎科會(huì)診，醫(yī)生認(rèn)為小龍存在狼瘡腎炎，以此來解釋其蛋白尿、低蛋白血癥、腎小管損害。從另一個(gè)角度說，小龍SSA抗體陽性、腎小管損害（低鉀、多尿）、貧血、發(fā)育落后，似乎用干燥綜合征也可以解釋。那么，小龍會(huì)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者干燥綜合征，或者二者兼而有之的重疊結(jié)締組織病嗎？從SLE角度而言，根據(jù)1997年美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（注：10年前還沒有2019年的ACR標(biāo)準(zhǔn)），筆者本科歸納記憶為“兩炎兩斑兩病變，光敏口潰血免抗”（有興趣者自己對照診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)）。該分類標(biāo)準(zhǔn)的11項(xiàng)中，符合4項(xiàng)和4項(xiàng)以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。如果按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，患兒只符合3條，血液系統(tǒng)改變，患兒既往史曾有貧血及輸血史，但是最近3次檢查都沒有三系改變。因此，如果按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，顯然還達(dá)不到狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)。哈哈，講個(gè)題外話：病例討論時(shí)，為什么人家總是猜得對，你總是猜不對呢？賀銀成曾說過，大家都去參加病例討論，知道發(fā)病率、好發(fā)人群、好發(fā)性別的主任，經(jīng)常都會(huì)猜中，并不總是因?yàn)樗麄兏呙鳌?/span>他們是先判別疾病種類，然后按照概率角度猜一下，往概率大的角度猜，所以人家總是猜對；你如果只是靠直覺，沒有對疾病流行病學(xué)了解，會(huì)經(jīng)常猜錯(cuò)。因此，從“猜”這個(gè)角度，有一條需要特別謹(jǐn)慎的，5歲以下，而且是男孩，這種情況診斷SLE需要非常謹(jǐn)慎。因?yàn)槲覀冎?，SLE多發(fā)生于年齡較大的女童，男童而且年齡又小，這種情況從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來說不是不可能，但是可能性很低！此外，我們需要特別注意一點(diǎn)，許多免疫性疾病，如SLE、川崎等疾病的診斷，都是按診斷標(biāo)準(zhǔn)來確立的，其中很重要的一點(diǎn)，就是需要“排除其他疾病”，比如感染、腫瘤和遺傳性代謝缺陷病等。你拿著疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，到處去“套”，即使其中一兩條標(biāo)準(zhǔn)不符合或不典型，你可能也會(huì)牽強(qiáng)附會(huì)去“湊”標(biāo)準(zhǔn)，這樣就能“達(dá)到”你預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)了。當(dāng)醫(yī)生，最怕的就是感性的“先入為主”，你需要做的是扎實(shí)基礎(chǔ)，理性分析，由點(diǎn)入面，從常見病到罕見病，由基礎(chǔ)到臨床，由臨床到基礎(chǔ)，循證地分析可能的病因（筆者就曾遇到，患兒完全符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)后來診斷膿毒血癥，還有一例也是符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最后診斷淋巴瘤）。扯遠(yuǎn)了，言歸正傳。對于不明原因的腎損傷，我們一般會(huì)考慮腎臟穿刺，對腎臟組織進(jìn)行活檢，了解去光鏡、電鏡及免疫病理情況，對我們分析疾病的原因有幫助。但是，該檢查是有創(chuàng)檢查，需要謹(jǐn)慎選擇。而且，需要提醒的是，SLE和干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，病理活檢并不是關(guān)鍵。那么，我們有沒有無創(chuàng)的方法，進(jìn)一步分析小龍腎小管損害的原因呢（尿崩癥通常不伴有低鉀血癥，伴有低鉀血癥的多飲多尿常常提示有腎小管損傷）？
我們不妨回到本科最開始學(xué)習(xí)的《生理學(xué)》角度來看，腎小管不僅有重吸收小分子蛋白的作用，對于氨基酸、磷酸鹽、葡萄糖、有機(jī)酸及電解質(zhì)的調(diào)節(jié)也至關(guān)重要。我們前面提到，患兒做了尿液分析、24小時(shí)尿蛋白定量、尿蛋白電泳，但是這些并不能分析尿液里是否可能含有一些有機(jī)酸、氨基酸和其他小分子物質(zhì)。那么，我們?yōu)楹尾挥么?lián)質(zhì)譜去分析一下尿液的成分呢？因此，主任建議送檢尿有機(jī)酸分析，了解尿液是否有異常的有機(jī)酸、氨基酸排泄。但是，這里需要提醒的是，尿有機(jī)酸分析通常采用氣相色譜質(zhì)譜的檢查，一般的檢驗(yàn)方法無法檢測到尿液氨基酸水平，只能檢出常見的有機(jī)酸尿癥、尿素循環(huán)障礙。如果需要了解尿液的氨基酸排泄情況，需要采用特殊的“尿素酶法”，這點(diǎn)需要特別與實(shí)驗(yàn)室溝通。那天中午，內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室危急值報(bào)告！患兒的尿液有機(jī)酸檢驗(yàn)結(jié)果顯示，尿中見大量乳清酸、微量尿嘧啶，符合尿素循環(huán)障礙代謝圖譜改變；血漿氨基酸分析顯示，谷氨酰胺、丙氨酸含量明顯增高，鳥氨酸含量下降，提示尿素循環(huán)障礙。為什么是危急值呢？因?yàn)檫@項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果意味著患兒可能存在嚴(yán)重高氨血癥，可誘發(fā)高氨腦??！圖：患兒血漿氨基酸分析提示谷氨酰胺、丙氨酸明顯升高，鳥氨酸含量下降。當(dāng)即，主任要求立即檢測血氨，并由專人送檢，半個(gè)小時(shí)后，結(jié)果回報(bào)，嚴(yán)重高氨血癥，患兒血氨高達(dá)193.5umol/L（正常參考值：10-47umol/L）。當(dāng)即，請內(nèi)分泌科醫(yī)生急會(huì)診！轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌醫(yī)生考慮為尿素循環(huán)障礙，給予低蛋白飲食、精氨酸等降血氨對癥治療。次日，血氨便控制到正常水平。但是，內(nèi)分泌醫(yī)師發(fā)現(xiàn)一個(gè)細(xì)節(jié)，小龍如此高的血氨，竟然沒有臨床表現(xiàn)。我們知道，高氨血癥常常表現(xiàn)為意識(shí)障礙、活力下降、惡心、嘔吐、納差等，嚴(yán)重甚至抽搐、昏迷不醒等。但是，小龍竟然沒有任何高氨血癥的癥狀，這說明什么問題呢？首先，臨床上遇到這種情況應(yīng)該先排除假陽性，即由于標(biāo)本送檢延遲導(dǎo)致的“假性高氨血癥”。但是，由于當(dāng)時(shí)串聯(lián)質(zhì)譜報(bào)告危急值，血氨是現(xiàn)抽現(xiàn)檢，因此，不考慮檢驗(yàn)問題所致的假性高氨血癥。那么，剩下的就一種可能性：小龍長期都有高氨血癥，已經(jīng)耐受！第一，由于肝功能衰竭或者瑞夷綜合征，導(dǎo)致的肝源性高氨血癥；第二，尿素循環(huán)是排泄氨的重要途徑，尿素循環(huán)障礙可以導(dǎo)致原發(fā)性的高氨血癥；第三，其他遺傳代謝缺陷病，影響到尿素循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致高氨血癥。
首先，患兒肝酶雖然有一過性增高，但是隨后復(fù)查完全正常，而且也沒有瑞夷綜合征的表現(xiàn)（注：Reye綜合征特點(diǎn)，筆者總結(jié)為“臨床是腦病，生化是肝病”，伴有低血糖和高氨血癥）。其次，患兒串聯(lián)質(zhì)譜提示血漿氨基酸分析為谷氨酰胺、丙氨酸增高，尿有機(jī)酸分析提示大量乳清酸和微量尿嘧啶，這些都提示血氨是真性增高。那么，患兒究竟屬于尿素循環(huán)障礙本身問題，還是其他遺傳代謝缺陷病導(dǎo)致的呢？圖：尿素循環(huán)代謝圖，當(dāng)代謝出現(xiàn)異常時(shí)，尿素循環(huán)障礙，導(dǎo)致氨甲酰磷酸堆積，轉(zhuǎn)化為乳清酸和尿嘧啶，尿液有機(jī)酸分析檢測到這兩種物質(zhì)，提示該代謝通路有問題。基于上述代謝譜改變，醫(yī)生認(rèn)為小龍可能為尿素循環(huán)障礙。但是，尿素循環(huán)障礙在我們科見得很多，無論是科室醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)還是文獻(xiàn)，都從來沒有遇到過合并嚴(yán)重低蛋白血癥、水腫。更沒有見過以身面水腫、低蛋白血癥、腎小管損傷為表現(xiàn)來就診的，這點(diǎn)與既往遇到的所有案例都不同。狼瘡腎炎、尿素循環(huán)障礙，又沒有肝功能異常。這兩種奇怪的疾病，發(fā)生在同一個(gè)個(gè)體，這是什么情況？有沒有哪一種疾病，可以解釋患兒的病情？一般來說，多數(shù)案例都是一元論，很少會(huì)有患者同時(shí)發(fā)生兩種非常罕見又非常凄慘的疾病。鑒于病例的特殊性，病房醫(yī)生決定請我們科最資深的罕見病大咖——?jiǎng)Ⅺ惤淌谟H自查房。查房后，兩個(gè)細(xì)節(jié)透露出小龍所患疾病背后的真兇：其一，劉教授詢問病史發(fā)現(xiàn)，患兒從沒有反復(fù)嘔吐及蛋白不耐受病史，小龍1年前曾因“腹瀉”在外院進(jìn)行“氨基酸、白蛋白”輸注無不適，患兒并沒有出現(xiàn)急性高氨血癥的危象！此外，患兒沒有明顯的夭折家族史。本次病程，在外院曾給予輸注白蛋白，但是并未出現(xiàn)高氨血癥危象。這一點(diǎn)，完全不符合原發(fā)性尿素循環(huán)障礙的特點(diǎn)。其二，劉教授發(fā)現(xiàn)患兒身高和體重均在-2SD附近，輕度營養(yǎng)不良貌，沒有蝶形紅斑、盤狀紅斑等免疫性疾病表現(xiàn)。緊接著，劉教授分析，從尿素循環(huán)角度講，尿素循環(huán)障礙共有6種酶：·其中N乙酰谷氨酸和氨甲酰磷酸合成酶均為尿素循環(huán)的起始酶，這兩種酶缺陷通常很嚴(yán)重，常常在新生兒早期起病，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、拒乳，尿乳清酸和尿嘧啶不高，小龍不符合這種情況；·鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（OTC）缺乏癥缺陷，這種最為常見，占尿素循環(huán)障礙的絕大多數(shù)，該病為伴X連鎖遺傳，男性發(fā)病通常也很早、很重，而且常有夭折家族史，且鳥氨酸通常升高，患兒鳥氨酸正常下限或下降，因此也不符合OTC缺陷；·精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶，常伴有瓜氨酸明顯增高，后者伴有精氨酸琥珀酸增高，精氨酸裂解酶常有智力低下及精氨酸水平升高，這三種都與患兒的表現(xiàn)不相符。圖：各種尿素循環(huán)障礙的代謝譜鑒別點(diǎn)（建議收藏）因此，綜合病史采集、病例特點(diǎn)及基于代謝譜的分析，劉教授判斷小龍不符合原發(fā)性尿素循環(huán)障礙，更可能是其他遺傳代謝缺陷病導(dǎo)致的繼發(fā)性尿素循環(huán)代謝紊亂。此外，患兒經(jīng)過低蛋白飲食及精氨酸治療，只用了1天時(shí)間，血氨就從很高的水平完全將至正常，這點(diǎn)也提示并非原發(fā)性尿素循環(huán)障礙（原發(fā)性的，血氨更難下降至正常）。患兒存在明顯的腎臟病變，這絕不是用狼瘡腎炎、干燥綜合征、腎病綜合征或其他腎臟疾病可以解釋的，這提示這種代謝病累及腎臟。因此，劉教授建議再次檢測患兒的尿液，但是與一般的尿有機(jī)酸分析的檢測方法不同，需要采用特殊的“尿素酶法”（如果不知道這一點(diǎn)，用一般串聯(lián)質(zhì)譜檢查了尿液，也診斷不出來）。為什么用這種辦法呢？因?yàn)?，這種辦法除了能檢出常見的有機(jī)酸之外，還能檢測到一些其他代謝產(chǎn)物，比如氨基酸等更小分子的代謝產(chǎn)物。不久后，患兒的第二次尿有機(jī)酸分析（尿素酶法）結(jié)果回報(bào)，患兒尿液檢出大量賴氨酸；在血氨下降至正常后，尿液已經(jīng)無法檢出乳清酸和尿嘧啶；再次復(fù)查血漿氨基酸分析提示，患兒鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸低于正?；蛘５拖蕖?/span>這提示什么？提示患兒可能通過腎臟排泄過多的鳥氨酸、精氨酸及賴氨酸。那么，這3種氨基酸有什么特點(diǎn)？如果你說生化基礎(chǔ)知識(shí)足夠好，你就會(huì)知道：這3種氨基酸均為血漿中陽離子氨基酸！這時(shí)候，作為小兒遺傳內(nèi)分泌科醫(yī)生，就知道肯定是轉(zhuǎn)運(yùn)陽離子氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體——溶質(zhì)載體家族7氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體出現(xiàn)異常，該轉(zhuǎn)運(yùn)體為陽離子氨基酸（CAA）的交換器，其亞基為SLC7A7基因編碼。SLC7A7基因可以影響腸粘膜、腎小管上皮、肝臟及免疫細(xì)胞的陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而出現(xiàn)營養(yǎng)不良、腎小管損傷、氨基酸紊亂繼發(fā)的尿素循環(huán)障礙及免疫紊亂。四點(diǎn)幾乎和患兒全部的臨床表現(xiàn)一一對應(yīng)上！可以解釋患兒的所有臨床表現(xiàn)及生化特點(diǎn)！至此，患兒診斷SLC7A7基因突變賴氨酸尿性蛋白不耐受（LPI）！后來，經(jīng)過基因檢測，證實(shí)了醫(yī)生的判斷。圖：16例賴氨酸尿性蛋白不耐受的臨床特點(diǎn)圖：LPI表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀，囊性病變、間質(zhì)性肺炎，也容易誤診漏診圖：陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能圖：LPI患者表現(xiàn)為反復(fù)腹脹、嘔吐、腹瀉以及嚴(yán)重的生長落后圖：以家族性嗜血細(xì)胞綜合征為表現(xiàn)的LPI賴氨酸尿性蛋白不耐受是一種非常非常罕見的疾病，全球報(bào)道約200例，我國公開報(bào)道的不到10例。十年前，該案例就已經(jīng)明確診斷，是廣州市婦女兒童醫(yī)療中心診斷的第一例，也是國內(nèi)最早診斷該疾病的單位之一。只是，我們這個(gè)案例并沒有公開發(fā)表，在此分享給大家。疑難的病例，幾乎都無一例外表現(xiàn)為常見的臨床表現(xiàn)，非常容易漏診誤診。我們要做的是，從這些看似常見病的病例中，發(fā)現(xiàn)異常的、無法解釋的蛛絲馬跡，進(jìn)而明確診斷。一個(gè)高水平的醫(yī)生，Ta能夠通過自己非常扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和基本技能，診斷出自己未曾遇到、或只在書本上看到、甚至不認(rèn)識(shí)的疾病。本文這個(gè)案例之所以稱之為“一輩子只能見一次”，不只是因?yàn)橘嚢彼崮蛐缘鞍撞荒褪苓@個(gè)病非常罕見，更因?yàn)橐浴吧砻娓∧[1個(gè)月”起病，檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎臟損傷、免疫紊亂（狼瘡腎炎？）以及高氨血癥為表現(xiàn)，也是絕無僅有的。好啦，看到這里，相信大家對于該文章的標(biāo)題會(huì)有一定程度的認(rèn)可，即“這種病因一輩子只能見一次”。該病的知識(shí)點(diǎn)在病例的分析過程中已經(jīng)有所涉及，如果覺得不夠，又很好學(xué)的醫(yī)生，可以去找文獻(xiàn)來學(xué)習(xí)（文末附參考文獻(xiàn)）。參考文獻(xiàn)： [1]Mauhin et al.Orphanet Journal of Rare Diseases(2017)12:3 [2]Pediatric Pulmonology.2017;52:E94–E96. [3]Pitk?nen HH,et al.Haemophilia.2018;00:1–10. [4]Noguchi A,et al.J Hum Genet.2019. [5]J Hum Genet.2019 Nov;64(11):1137-1140. [6]Int J Hematol.2022 May 9. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界兒科頻道本文作者：廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒科蠟筆小新
|
