當(dāng)一個臨床研究得到陰性結(jié)果時,研究者典型的第一反應(yīng)是:什么出錯了?治療是否真的無效?是否還有一線希望?接下來該怎么做? 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一篇文章,列舉了試驗的主要結(jié)局為陰性時,應(yīng)該考慮的問題[1]。 表1. 主要結(jié)局陰性時應(yīng)當(dāng)考慮的問題 今天,我們來討論第2個問題:試驗的把握度是否不足? 一、什么是把握度? 第1個問題中已經(jīng)提到,一項研究得到陰性結(jié)果是,可能是治療措施真實無效。然而,還有一種情況:如果研究納入的患者數(shù)太少,也可能會產(chǎn)生陰性結(jié)果。這種情況下,干預(yù)措施是實際有效的,但由于樣本量太小,產(chǎn)生了假陰性結(jié)果。 在統(tǒng)計學(xué)中,我們把這種假陰性錯誤稱為“Ⅱ型錯誤”。統(tǒng)計學(xué)中用β表示Ⅱ型錯誤發(fā)生的概率,沒有犯Ⅱ型錯誤的概率為1-β,即把握度,又稱檢驗效能(power of test)。做研究設(shè)計時,如果要求的把握度越大,則要求樣本含量也越多。 二、試驗的把握度不足會帶來什么后果? 既往研究已經(jīng)證實β受體阻斷劑對特發(fā)性擴張性心肌病所導(dǎo)致的心力衰竭有顯著效果,可以改善心功能和心衰癥狀。但是,該類藥物對患者生存期的改善尚未進行大規(guī)模隨機試驗來驗證。CIBIS I試驗[2] 擬評價比索洛爾對心力衰竭患者生存率的影響,該試驗納入641例各型慢性心力衰竭和(或)左室射血分數(shù)<40%的患者,觀察組和對照組分別在利尿、擴血管基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,給予比索洛爾和安慰劑治療,平均隨訪時間為1.9年。 隨訪結(jié)束時,比索洛爾顯著改善了患者的心功能狀況,使心功能失常需要住院治療患者數(shù)明顯減少,患者心功能分級(紐約分級)平均降低了至少一個分級,進一步證實了比索洛爾可改善收縮性心力衰竭患者的心功能。同時,患者對比索洛爾的耐受性良好,治療早期兩組退出治療人數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(23.4% VS 25.5%)。 但是,與安慰劑組的全因死亡率相比(20.9%),比索洛爾并沒有降低心衰患者的全因死亡率(16.6%)(HR=0.80, 95%CI:0.56-1.15,P=0.22)(圖1)。兩組在猝死發(fā)生人數(shù)以及室性心動過速或室顫所致死亡人數(shù)方面的差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。本次試驗結(jié)果顯示,比索洛爾對心力衰竭患者的生存率沒有顯著影響,結(jié)果為陰性。 三、 擴大樣本量后得到陽性結(jié)果 幸運的是,贊助者堅持進一步試驗,后來的CIBIS II試驗[3]納入了2647例患者,比索洛爾組1327例,安慰劑組1320例。該試驗在第二次中期分析后,發(fā)現(xiàn)比索洛爾能明顯降低心衰患者的死亡率,試驗提前停止。接受比索洛爾治療的患者比接受安慰劑治療的患者的全因死亡率更低(11.8% vs 17.3%;HR:0.66;95%CI:0.54-0.81;P<0.0001;圖2);比索洛爾組患者的猝死率也明顯低于安慰劑組(3.6% vs 6.3%,HR:0.56;95%CI:0.39-0.80,P=0.0011)。值得注意的是,CIBIS II試驗得到的結(jié)果(HR=0.66),包含在CIBIS I試驗結(jié)果的95%可信區(qū)間內(nèi)(0.56-1.15)。 一般來說,當(dāng)試驗(樣本量)太小而不能檢驗出的治療效果時,宜將結(jié)果描述為不確定而不是否定。此時,可以通過招募更多的高風(fēng)險患者、延長隨訪時間、定義發(fā)生數(shù)較多的結(jié)局(包括使用復(fù)合結(jié)局),或?qū)⒁陨蠋追N方式組合,來滿足達到檢驗效能所需要的樣本量。 參考文獻 1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70. 2. Circulation. 1994: 90: 1765-73. 3. Lancet. 1999, 353: 9-13. ?。ǜ鄡?nèi)容可關(guān)注“醫(yī)咖會”微信公眾號:傳播醫(yī)學(xué)知識和研究進展,探討臨床研究方法學(xué)。) |
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