|
【Ref: Kerkhof M & Vecht CJ. Epilepsia. 2013 Dec; 54 Suppl 9: 12-7. doi: 10. 1111/epi. 12437.】 神經(jīng)上皮組織來源的腦腫瘤是引起癲癇的主要腫瘤類型，一般分為神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合性腫瘤和膠質(zhì)瘤。前者的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNTs）和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的癲癇發(fā)病率最高，幾乎所有的DNTs患者都發(fā)生癲癇，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者發(fā)生癲癇占80%-90% 。這些腫瘤通常伴發(fā)皮質(zhì)發(fā)育不良，或許就是癲癇發(fā)生的重要原因。 荷蘭海牙醫(yī)學(xué)中心的Melissa Kerkhof等撰文討論來源于神經(jīng)上皮組織腫瘤發(fā)生癲癇的特點和預(yù)后的相關(guān)因素。文章發(fā)表于2013年12月的《Epilepsia》上，作為《腫瘤與腫瘤相關(guān)性癲癇》系列文獻(xiàn)的第三篇論文。 一、 神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合性腫瘤 1. 胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNTs） DNTs由柱狀神經(jīng)元和周圍退化的星形細(xì)胞組成，其癲癇發(fā)生率高達(dá)100%。患者平均年齡是15歲。50%患者表現(xiàn)為伴意識改變的局灶性癲癇，伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作。腫瘤的位置以顳葉多見，占80%，額葉占14%。手術(shù)切除腫瘤是有效的治療措施，67.5%患者術(shù)后可以達(dá)到無癲癇化生存。不同DNTs亞型的癲癇緩解率沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。Thom等發(fā)現(xiàn)，彌漫型DNTs的術(shù)后癲癇緩解率最高，可以達(dá)到84%。 2.節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（Ganglioglioma） 在節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中，鏡下可見腫瘤性神經(jīng)元細(xì)胞，以及周圍伴隨腫瘤性膠質(zhì)細(xì)胞，如星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。這類患者的癲癇發(fā)生率為80%-90%，而且通常是首發(fā)和唯一的癥狀，多發(fā)生于17-21歲的青年人。癲癇發(fā)作類型中，伴有意識改變的局灶性癲癇，包括失神發(fā)作占80%左右；12%的局灶性癲癇患者不伴有意識喪失。43%患者出現(xiàn)繼發(fā)性強(qiáng)直-陣攣大發(fā)作。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤多發(fā)于顳葉，約占35%-76%。CD34糖蛋白染色多呈陽性反應(yīng)，額葉和頂葉分別占7%-13%和6%-10%。腫瘤的發(fā)生位置與CD34的表達(dá)之間沒有顯著聯(lián)系，CD34蛋白可能是皮質(zhì)發(fā)育不良的標(biāo)志物。 癲癇的預(yù)后在很大程度上取決于腫瘤切除的范圍。腫瘤全切，伴或不伴擴(kuò)大病灶切除患者的術(shù)后癲癇緩解率是94%左右；腫瘤部分切除患者在術(shù)后1年癲癇緩解率為54%。在各種膠質(zhì)瘤中，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是術(shù)后癲癇緩解率最低的一類，10%-30%的患者術(shù)后仍有癲癇發(fā)生。 一項包含910例DNTs或節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者的系統(tǒng)綜述中，所有患者均行腫瘤全切。724例（84%）術(shù)前有腫瘤相關(guān)性癲癇，僅8%患者單純藥物能控制癲癇發(fā)作；而術(shù)后80%患者癲癇完全緩解。該項回顧性研究說明，外科手術(shù)切除神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合性腫瘤，對癲癇的治療有效。其中，DNTs的術(shù)后癲癇緩解率為83%，稍高于節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的78%。局灶性癲癇發(fā)作的患者術(shù)后癲癇緩解率稍高于伴繼發(fā)性全身強(qiáng)直發(fā)作的患者，兩者的術(shù)后癲癇緩解率分別為87%和73%。術(shù)前癲癇病史較短往往術(shù)后有較高的癲癇緩解率。 二、低級別膠質(zhì)瘤 低級別膠質(zhì)瘤（low grade glioma，LGG；WHO II級）占膠質(zhì)瘤的15%，可以分為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突-星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤。LGG以星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為主，腫瘤無細(xì)胞間變。而間變細(xì)胞、血管內(nèi)皮增生和出現(xiàn)組織壞死等為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的特征性表現(xiàn)。LGG的癲癇發(fā)生率65%-85%，大約70%-90%患者中癲癇為首發(fā)癥狀；平均發(fā)病年齡為38-40歲。有研究表明，6%-11%最初無癲癇發(fā)作患者最終會發(fā)生癲癇。LGG相關(guān)性癲癇中，無意識改變的局灶性癲癇占23.7%，有意識改變的局灶性癲癇占6.6%，69.7%為繼發(fā)全身性發(fā)作者。37%腫瘤位于顳葉，其中20%位于島葉；9%腫瘤位于頂葉；腫瘤侵及額葉者占71%，其中27%位于輔助運動區(qū)。位于顳葉或島葉的腫瘤多為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，而少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤多見于額葉。另外，侵及中線結(jié)構(gòu)的LGG一般不易發(fā)生癲癇。 一項納入332例LGG患者的多因素分析研究表明，無意識改變的局灶性發(fā)作、發(fā)作病史較長以及腫瘤侵犯顳葉的癲癇，在術(shù)前常常是難治性癲癇?？傮w上，術(shù)后癲癇緩解率在65%- 70%之間。無意識改變的局灶性癲癇患者的術(shù)后癲癇緩解率53%，而伴意識改變的局灶性發(fā)作患者可以達(dá)到63%的術(shù)后癲癇緩解率，癲癇全身發(fā)作或多種癲癇類型的患者術(shù)后癲癇緩解率可達(dá)74%。術(shù)前癲癇控制良好的患者術(shù)后癲癇緩解率為80%，術(shù)前為難治性癲癇患者術(shù)后癲癇緩解率66%。在藥物難治性癲癇患者中腫瘤完全切除往往可以取得更好的緩解率。在生存率方面，癲癇的類型、腫瘤體積的大小以及手術(shù)的切除范圍都與低級別膠質(zhì)瘤的預(yù)后密切相關(guān)。 三、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM；WHO IV級）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的高度惡性腫瘤，占惡性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的80%和間變性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的20%。GBM患者的平均年齡在60歲左右，癲癇發(fā)病率在30%左右。其中38%的患者為局灶性癲癇發(fā)作，40%的患者在局灶性癲癇的基礎(chǔ)上繼發(fā)全身發(fā)作，14.4%患者同時有局灶性和全身性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)占12%。一項針對惡性膠質(zhì)瘤的大規(guī)模研究表明，間變性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤、侵犯顳葉以及位于皮質(zhì)者都容易發(fā)生癲癇。而年齡越大、腫瘤越大反而不容易發(fā)生癲癇。術(shù)后12個月的癲癇緩解率為77%。KPS評分越高則癲癇控制越好。術(shù)前的難治性癲癇以及腫瘤侵犯頂葉都是不良預(yù)后的危險因素。大約15%患者術(shù)后癲癇仍然難以控制。術(shù)后癲癇控制較長時間后，癲癇復(fù)發(fā)或癲癇發(fā)作加重與第一次治療后的腫瘤進(jìn)展有關(guān)。GBM患者預(yù)后較差，中位生存期僅有14個月。發(fā)病年齡在50歲以下和初始癲癇癥狀較輕者預(yù)后較好。 四、與癲癇預(yù)后相關(guān)的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物 各種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提示，很多有價值的基因及蛋白質(zhì)標(biāo)志物可能與治療反應(yīng)性相關(guān)或與預(yù)后相關(guān)。在腦腫瘤中，生物學(xué)標(biāo)志物與癲癇的發(fā)生關(guān)系密切。如節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中，糖蛋白CD34表達(dá)是皮質(zhì)發(fā)育不良的標(biāo)志物。 神經(jīng)腫瘤的第一個基因標(biāo)志物--染色體1p/19q聯(lián)合缺失，是在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的。該突變在星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤及其它類型的膠質(zhì)瘤中較為少見。存在1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，生存期長和對系統(tǒng)性化療敏感。只有19q缺失的患者，癲癇治療效果也較好。Ki-67是一種與細(xì)胞增殖相關(guān)的胞核蛋白質(zhì)，在低級別膠質(zhì)瘤中，Ki-67的陽性表達(dá)與術(shù)后癲癇控制不佳密切相關(guān)。 在Ⅱ級星形細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的與癲癇有關(guān)的生物標(biāo)志物是異檸檬酸脫氫酶IDH-1和IDH-2突變。IDH-1和IDH-2分別存在于胞質(zhì)和線粒體中，其中以IDH-1突變較為常見。正常情況下，IDH-1參于三羧酸循環(huán)，催化異檸檬酸氧化脫酸成為α-酮戊二酸。如果發(fā)生突變，則生成α-羥戊二酸，其結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，激活NMDA受體從而促使癲癇發(fā)生。在與LGG相關(guān)的研究表明，IDH-1或IDH-2突變的患者預(yù)后較好，這類腫瘤多位于額葉，大都以癲癇為首發(fā)癥狀；IDH-1突變更易發(fā)生癲癇，預(yù)后較好。IDH-1突變在原發(fā)性GBM中的發(fā)生率很低，但在繼發(fā)性GBM中的發(fā)生率較高。此外，腫瘤相關(guān)性癲癇的發(fā)病率與瘤周組織中谷氨酸濃度、膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸受體表達(dá)和谷氨酰胺突觸密度相關(guān)。異檸檬酸脫氫酶催化谷氨酸和氨向谷氨酰胺轉(zhuǎn)化，而后者在向正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞供能過程中發(fā)揮重要作用。膠質(zhì)瘤細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)中，谷氨酰胺濃度高往往意味著癲癇發(fā)病率高，并且影響GBM患者的生存期。谷氨酸是一種興奮性遞質(zhì)，作用于突觸后膜，受到星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上谷氨酰胺受體蛋白的調(diào)控；其作用于NMDA和AMPA受體，激活胞內(nèi)的mTOR、PI3K/AKT和MAPK信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長。其它生物標(biāo)志物如AQP-4，在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，調(diào)節(jié)胞膜的水運輸，可能與癲癇發(fā)生有關(guān)。 上述作為預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，有助于解釋癲癇發(fā)生和腫瘤惡變的機(jī)理。研究與突觸功能、胞膜運輸以及細(xì)胞增殖周期相關(guān)的各種基因和蛋白變異，對于設(shè)計有效的干預(yù)措施來預(yù)防癲癇以及腫瘤惡化都是至關(guān)重要的。 五、有關(guān)藥物治療方面的問題 O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一種DNA修復(fù)酶。放射治療和替莫唑胺化療對無表達(dá)或低水平表達(dá)MGMT的腫瘤細(xì)胞有效。該類腫瘤患者手術(shù)聯(lián)合放療的中位生存期11個月，手術(shù)聯(lián)合烷化劑化療的中位生存期提升到14個月。聯(lián)合使用丙戊酸鈉可以提高生存率。丙戊酸的抗癌機(jī)制是抑制組蛋白脫乙酰酶，促進(jìn)DNA結(jié)合組蛋白的超乙?；?、染色質(zhì)的解聚和腫瘤抑制基因的去甲基或激活。丙戊酸與替莫唑胺等化療藥物合用可以加強(qiáng)細(xì)胞的氧化作用。替莫唑胺與放療聯(lián)合可以提高患者2-3個月的中位生存期，丙戊酸也可以達(dá)到類似的效果。除了以上提及的超乙酰化和去甲基化作用，丙戊酸可以影響細(xì)胞的分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自體吞噬，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長停滯及增加惡性腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性。 該綜述表明，神經(jīng)上皮來源的腫瘤中，良性程度最高的DNTs和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的癲癇發(fā)生率最高；其他低級別膠質(zhì)瘤的癲癇發(fā)生率為70-90%，GBM的癲癇發(fā)生率則在30%左右。對于大部分患者來說，位于額葉、顳葉和島葉的腫瘤更易發(fā)生癲癇。癲癇癥狀學(xué)表明，不同腫瘤發(fā)作的癲癇類型是不同的：在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合性腫瘤中，無意識改變的局灶性癲癇發(fā)作患者手術(shù)治療的預(yù)后較好；低級別膠質(zhì)瘤和GBM患者如出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇大發(fā)作，其術(shù)后癲癇控制也較好。無論是何種腫瘤類型，早期手術(shù)全切除腫瘤是影響預(yù)后的顯著因素；如有腫瘤殘留，則增加術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險。最后應(yīng)指出，低級別膠質(zhì)瘤以及GBM患者的首次治療后仍存在難治性癲癇的發(fā)生率分別為30%-35%和15%左右。 （復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院馬成鑫編譯，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吳勁松教授審校，《神外資訊》主編、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授終審） 相關(guān)回顧 |
|
|
