乳腺疾病的新發(fā)現(xiàn)?；准毎谌橄侔┑陌l(fā)病過程中扮演什么角色？麻省總醫(yī)院腫瘤研究中心發(fā)現(xiàn)：調(diào)節(jié)基底上皮細胞的某個基因的突變在乳腺癌形成的過程中發(fā)揮了重要作用。

麻省總醫(yī)院專家通過反復研究女性懷孕期、哺乳期、甚至是癌細胞形成的早期階段胸部的變化，最終發(fā)現(xiàn)乳腺癌的形成與乳腺上皮細胞的兩種類型之一-腔細胞有關。腔細胞在哺乳的過程中發(fā)揮著重要作用，它是乳導管和分泌奶水的腺泡的連接細胞。一種類型的上皮細胞是前體細胞，它可能預示某些惡性乳腺癌的發(fā)生。另一種上皮細胞稱為基底細胞，在女性哺乳期，它通常發(fā)揮的作用是作為一種收縮元素，促進乳頭處奶水的循環(huán)分泌，在乳腺癌的形成過程中發(fā)揮的作用微乎其微。

但是，現(xiàn)在，麻省總醫(yī)院腫瘤中心乳腺腫瘤項目的負責人Leif Ellisen博士發(fā)現(xiàn)：在女性妊娠期和哺乳期，基底細胞使腔細胞發(fā)生了變化。這個結(jié)論是在研究控制基底細胞生長和反饋的主調(diào)節(jié)器時（之前并不為人所知的一種基底細胞和腔細胞之間包括基因p63的細胞傳導器）得出的。這個發(fā)現(xiàn)后來于2014年1月27日發(fā)表在issue of Developmental Cell 1上。Ellisen博士的發(fā)現(xiàn)說明旁分泌信號（來自臨近細胞的信號）的畸變可能是乳腺癌，尤其是作為生來就有BRCA1基因的女性中的致病因素多樣性的原因。

關于三陰性乳腺癌風險的悖論

TNBC是一種攻擊性很強的乳腺癌，攜帶有BRCA1基因的女性通常會患有這種類型的乳腺癌。自TNBC被確診之始就發(fā)現(xiàn)，激素剝奪療法對這種類型的乳腺癌根本就不起作用。然而，專家發(fā)現(xiàn)，在癌細胞形成以前就早早地阻斷激素會降低患激素依賴性乳腺癌的風險。Ellisen博士說：“這種臨床觀察到的悖論說明我們對乳腺癌早期形成階段的了解并不徹底?！?/p>

乳腺的任何一個部分都可能發(fā)生乳腺癌，我們雖然知道基底細胞和腔細胞之間是緊密聯(lián)系的，但是我們并不知道它們在正常的乳腺發(fā)育或者是癌變過程中進行的細胞間信號轉(zhuǎn)導的秘密。研究者發(fā)現(xiàn)p63基因的胚系突變影響乳腺的發(fā)育。于是以Ellisen博士為首的專家組決定用成年的白鼠做實驗：只提取出乳腺基底細胞的p63基因。

基底細胞和前體細胞之間的信號傳導

令人驚訝的是，在沒有p63基因的情況下，前體細胞不能由妊娠期的正常細胞分化為成熟的哺乳期的腔細胞。因此，這些小白鼠媽媽們不能分泌奶水。

“盡管我們只是提取出了基底細胞的p63基因，但是整個腔細胞都受到了影響，” Ellisen博士說。“這說明正常情況下，基底細胞傳導給前體細胞的信號是分泌奶水，如果沒有p63基因的參與，信號就會沉默”。

這個結(jié)果驗證了基底細胞和前體細胞之間有信號傳導的假設。下一步專家要確定的就是p63基因發(fā)出的信號是攜帶NRG1基因的生長因子，這種生長因子也被稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。再次重申，這是證明基底細胞產(chǎn)生NRG1基因-受p63調(diào)節(jié)-的第一個證據(jù)。

大家都知道NRG1基因被綁定在位于前體細胞的上皮細胞生長因子感受器ERBB4上，所以ERBB4被激活后會產(chǎn)生磷酸化反應，從而產(chǎn)生下一個信號傳導分子STAT5。STAT5反過來作用于前體細胞上，使其分化為成熟的腔細胞，進而分泌乳液。Ellisen博士的研究表明，基底細胞上的p63基因啟動了整個信號傳導過程。

去除p63基因會阻礙ERBB4/STAT5的活動，使前體細胞發(fā)生突變，導致哺乳失敗。Ellisen博士認為，前體細胞分化失敗可能會導致乳腺癌。

癌癥帶來的影響

攜帶BRCA1基因突變的女性，其前體細胞是不正常的。有些專家認為這種畸變的細胞很可能是某種惡性腫瘤的前兆，如TNBC和另一種較常見的腔B亞型。Ellisen博士解釋說：“由于BRCA1基因的攜帶者也有大量的基底細胞和腔細胞，所以BRCA1基因的突變會改變細胞間的信號傳導，從而產(chǎn)生乳腺腫瘤。”

專家們還發(fā)現(xiàn)妊娠和哺乳會降低得乳腺癌的風險。Ellisen博士推測，出現(xiàn)這種情況的原因是妊娠后期前體細胞大量耗損以至于所有的細胞都產(chǎn)生了分化，這樣就消除了潛在的會誘發(fā)乳腺癌的因素。正因為基底細胞信號傳導會促使前體細胞分化，所以Ellisen博士的發(fā)現(xiàn)恰恰支持了近來流傳的基底細胞是一種抑制癌變的細胞的說法。

Ellisen博士現(xiàn)在正在收集那些想要預防乳腺癌發(fā)生卻攜帶有BRCA1突變基因的女性的組織。他將通過這些樣本來分析：降低細胞間的信號傳導是否會提高乳腺癌的發(fā)生率；在癌細胞形成前是否會有某種標志出現(xiàn)，從而一旦發(fā)生這種情況，可以進行提前干預？以及專家們研究出細胞發(fā)生癌變的原理后，是否就能給出一系列的預防方案？

總的來說，這個發(fā)現(xiàn)表明：如果想了解癌變的發(fā)生機制，專家們必須了解癌癥形成的整個微環(huán)境，而不僅僅是形成了2~3個癌細胞后再來檢測單個癌細胞的類型。Ellisen博士認為：“我們需要在含有癌基因的細胞進行信號轉(zhuǎn)導的環(huán)境下來觀察癌細胞，只有這樣，我們才能了解在癌細胞形成的初始階段細胞之間是如何相互作用的?！?/p>

Reference:

1 Forster, Nicole, Srinivas Vinod Saladi, Maaike van Bragt, Mary E. Sfondouris, Frank E. Jones, Zhe Li, and Leif W. Ellisen. “Basal Cell Signaling by p63 Controls Luminal Progenitor Function and Lactation via NRG1.” Developmental Cell 28, no. 2 （January 27, 2014）：http://www.ncbi.nlm./pubmed/24412575 .

2 Polyak, Kornelia, and Andriy Marusyk. “Cancer: Clonal Cooperation.” Nature 508, no. 7494 （April 3, 2014）： 52-53.

3 Polyak, Kornelia, and Raghu Kalluri. “The Role of the Microenvironment in Mammary Gland Development and Cancer.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2, no. 11 （November 2010）