重癥行者翻譯組 蔣正英 張堃慧 隆毅 劉芙蓉 朱熠冰 李宏山 白靜 程呈 藍(lán)雨 張根生 梁艷  Alex 蔣杰 惠夏 楊梅 吳文 鄒玉剛 王停停 孫甲君 單可記 周警 朱然 劉樹元 姚雯翻譯  蔣正英 藍(lán)雨 白靜校對(duì)

1.推薦在識(shí)別膿毒癥及感染性休克1小時(shí)內(nèi)盡快靜脈應(yīng)用抗生素（1B）。

理論基礎(chǔ)：用藥及時(shí)是提高抗生素有效性的關(guān)鍵因素。研究顯示對(duì)于膿毒癥或感染性休克，抗生素給藥每延遲一小時(shí)都會(huì)增加病死率、延長住院時(shí)間，增加急性腎損傷、急性肺損傷等風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)納入了較多低質(zhì)量研究的薈萃分析未能證明迅速應(yīng)用抗生素會(huì)獲益，但樣本量最大和質(zhì)量最高的研究顯示，對(duì)于膿毒癥患者，抗生素的給藥越快越好。這項(xiàng)薈萃分析所納入研究的低質(zhì)量是由于樣本量不足，及起始時(shí)間點(diǎn)的選擇過于武斷（例如將入急診時(shí)間作為起始時(shí)間點(diǎn)）。

抗生素的給藥越早越好，目前推薦的目標(biāo)是1小時(shí)以內(nèi)。然而在臨床實(shí)踐中，膿毒癥的早期識(shí)別、操作的復(fù)雜性及一些患者因素會(huì)導(dǎo)致用藥延遲。

改進(jìn)抗生素給藥的及時(shí)性，首先需分析延遲給藥的原因，包括未能及時(shí)識(shí)別膿毒癥，及不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素選擇（比如未預(yù)測(cè)到耐藥性，或選擇了近期已應(yīng)用過的抗生素）。可能的改進(jìn)方法包括采取“啟動(dòng)指令”，將啟動(dòng)抗生素時(shí)間降到最短，盡快完成血培養(yǎng)及其他標(biāo)本留取，優(yōu)化用藥順序，關(guān)鍵抗生素同時(shí)給藥，改善供應(yīng)鏈，及加強(qiáng)醫(yī)護(hù)及藥房合作。

多數(shù)問題可以通過質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃解決，包括抗生素的“啟動(dòng)指令”。許多抗生素不能在配藥后長時(shí)間保存，如果藥房無法及時(shí)配藥，建立緊急情況下的配藥策略有利于快速用藥。在抗生素具體用法上，應(yīng)考慮到一些抗生素可以給予負(fù)荷劑量或快速輸注，如果血管通路有限、許多藥物需要輸注，給予負(fù)荷劑量和快速輸注快速達(dá)到治療劑量；但有些抗生素需要延長輸注時(shí)間。

液體復(fù)蘇對(duì)于膿毒癥患者非常重要，靜脈輸注抗生素也同樣重要，這可能需要額外建立靜脈通道。骨髓內(nèi)注射可以用于快速給藥。另外，在靜脈和骨髓內(nèi)通道無法建立的緊急情況下，有一些藥物可以肌注，如亞胺培南/西司他丁、頭孢吡肟、頭孢曲松、厄他培南，盡管肌注不是常規(guī)用法。但一些藥物肌注給藥的吸收和分布在重癥患者中沒有研究，因此只有在無法建立血管通路時(shí)才考慮肌注。

2.推薦對(duì)膿毒癥或感染性休克患者經(jīng)驗(yàn)性使用一種或幾種抗生素廣譜治療，以覆蓋所有可能的病原體（包括細(xì)菌和有可能的真菌或病毒）（強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）

3.推薦一旦確定病原體及藥敏結(jié)果和/或臨床體征充分改善，需要將經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療轉(zhuǎn)變?yōu)檎V的針對(duì)性治療（BPS）.

理論基礎(chǔ)：初始的適宜抗菌藥物治療（抗致病病原體活性）是有效治療致命感染導(dǎo)致膿毒癥和感染性休克最重要的措施。膿毒癥和感染性休克的患者對(duì)初始合適的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療失敗明顯增加發(fā)病率和死亡率。另外，革蘭氏陰性菌感染發(fā)展成感染性休克的可能性在增加。因此，初始抗菌藥物治療選擇必須廣譜以覆蓋所有可能病原菌。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的選擇取決于與患者既往病史、臨床狀態(tài)和當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特點(diǎn)有關(guān)的很多復(fù)雜問題。關(guān)鍵性的患者因素包括臨床綜合征的性質(zhì)/感染部位，伴隨的潛在疾病，慢性器官衰竭，用藥史，植入裝置，存在免疫抑制或其他形式的免疫低下狀態(tài)，近期已知的特定病原體感染或定植，先前三月接受抗菌藥物情況。感染發(fā)生時(shí)患者所處的環(huán)境（比如：社區(qū)，慢性病療養(yǎng)機(jī)構(gòu)，急性病保健醫(yī)院）、當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)以及當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)與醫(yī)院常見的病原體藥敏情況都應(yīng)納入治療選擇時(shí)的考慮因素。此外，還需考慮潛在的藥物不耐受和藥物毒性。

導(dǎo)致感染性休克最常見的病原體是革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽性菌和混合細(xì)菌。在部分特定的患者中應(yīng)考慮侵襲性念珠菌病、中毒性休克綜合征和一些不常見的病原體。某些特殊條件也會(huì)使患者具有發(fā)生非典型或耐藥病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)。例如：中性粒細(xì)胞減少癥患者具有特別廣泛的潛在病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐藥的革蘭氏陰性桿菌和假絲酵母菌屬。院內(nèi)獲得性感染導(dǎo)致膿毒癥的患者易發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌感染。

以前，嚴(yán)重感染的危重患者沒有像中性粒細(xì)胞減少癥患者那樣在抗生素選擇上被當(dāng)做一個(gè)特殊的群體。盡管如此，重癥感染和感染性休克的危重患者與中性粒細(xì)胞減少癥患者一樣，特征是與普通感染患者相比優(yōu)化的抗菌藥物管理策略的效果有本質(zhì)區(qū)別。在這些差別中最主要的是感染耐藥菌的傾向以及對(duì)有效抗菌藥物治療快速反應(yīng)失敗會(huì)導(dǎo)致死亡率和其他不良后果顯著增加。

膿毒癥和感染性休克的最佳經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇是決定預(yù)后的主要因素。感染性休克的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療未覆蓋致病病原體會(huì)導(dǎo)致生存率下降5倍。由于高死亡率與不恰當(dāng)?shù)钠鹗伎股刂委熡嘘P(guān)，故經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案寧可過度治療。然而，膿毒癥和感染性休克患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇是及其復(fù)雜的，不能夠簡(jiǎn)化為一個(gè)圖表。在每一個(gè)醫(yī)學(xué)中心和每一個(gè)患者中，恰當(dāng)?shù)目股刂委煼桨感枰仨毧紤]很多的因素，包括：

（a）感染的解剖學(xué)位置，考慮典型病原譜和某個(gè)抗菌藥物滲透到該感染部位的能力。

（b）社區(qū)、醫(yī)院甚至醫(yī)院病房的流行病原體。

（c）流行病原體的耐藥譜

（d）存在的特殊免疫缺陷，例如：中性粒細(xì)胞減少癥，脾切除術(shù)，未控制的HIV感染，獲得性或先天的免疫球蛋白、補(bǔ)體或白細(xì)胞功能或數(shù)量的缺乏。

（e）年齡和患者合并癥，包括慢性疾?。ɡ缣悄虿。┖吐云鞴俟δ苷系K（例如肝或腎衰竭），存在損害感染防御機(jī)制的侵入性裝置（例如中心靜脈導(dǎo)管或尿管）。

另外，臨床醫(yī)生必須評(píng)估感染多重耐藥病原體的危險(xiǎn)因素包括長期住院/慢性設(shè)備支持，近期抗菌藥物使用，曾住院治療和機(jī)體曾發(fā)生多重耐藥菌定植或感染。更嚴(yán)重的疾病（例如感染性休克）的發(fā)生本質(zhì)上與耐藥菌株可能性高有關(guān)，這是早期抗生素治療失敗篩選的結(jié)果。

鑒于臨床情況的復(fù)雜性，不可能對(duì)膿毒癥和感染性休克進(jìn)行具體方案的推薦。指南基于解剖部位或特定免疫缺陷的治療方案推薦可為讀者提供指導(dǎo)意見。

然而，可以提供一般性建議。由于絕大多數(shù)重癥膿毒癥和感染性休克患者都存在一種或多種形式的免疫低下，初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案需覆蓋醫(yī)療保健相關(guān)感染中分離的大多數(shù)的病原菌。大多數(shù)情況下，使用廣譜碳青霉烯類（如美羅培南，亞胺培南/西司他丁或多利培南）或廣譜青霉素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。然而，三代或更高級(jí)頭孢菌素也使用，特別是作為多藥治療的一部分。當(dāng)然，如果感染的解剖學(xué)位置顯而易見，也可以并應(yīng)該根據(jù)感染部位及局部微生物菌群知識(shí)制定特定的抗感染方案。

多藥治療是為了保證足夠廣譜來進(jìn)行起始經(jīng)驗(yàn)性覆蓋。臨床醫(yī)生應(yīng)該知曉在一些社區(qū)和養(yǎng)老院的革蘭氏陰性桿菌有耐廣譜的β內(nèi)酰胺酶類和碳青霉烯類抗菌藥物的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于具有多重耐藥菌（例如假單胞菌屬，不動(dòng)桿菌屬等）感染高風(fēng)險(xiǎn)的危重膿毒癥患者，推薦在經(jīng)驗(yàn)治療方案中添加抗革蘭氏陰性菌藥物，以增加至少有一種有效抗菌藥物的可能性。同樣地，當(dāng)有發(fā)生其他耐藥菌或非典型病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)不低時(shí)，添加針對(duì)特殊病原體的藥物是有必要的。當(dāng)有存在MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)使用萬古霉素，替考拉寧或其他抗MRSA的藥物。有發(fā)生軍團(tuán)菌屬感染的顯著風(fēng)險(xiǎn)時(shí)加用大環(huán)內(nèi)脂類或喹諾酮類。

在初始治療時(shí)，臨床醫(yī)生也要考慮是否存在念珠菌屬感染的可能。侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素包括免疫低下狀態(tài)（中性粒細(xì)胞減少癥，化療，器官移植，糖尿病，慢性肝衰竭，慢性腎衰竭）、長期留置侵入性導(dǎo)管裝置（血液透析導(dǎo)管，中心靜脈導(dǎo)管）、全胃腸外營養(yǎng)、壞死性胰腺炎、近期大手術(shù)（特別是腹部手術(shù)）、長期廣譜抗生素使用、長期住院/入住ICU、近期真菌感染和真菌的多部位定值。如果存在念珠菌屬膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)就有足夠的正當(dāng)理由進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，特異性藥物的選擇要考慮患者的疾病嚴(yán)重程度，本地區(qū)最流行的念珠菌屬和任何近期使用的抗真菌藥物。大多數(shù)危重患者優(yōu)先經(jīng)驗(yàn)性使用棘白菌素類（阿尼芬凈，米卡芬凈或卡泊芬凈），特別是那些感染性休克、近期使用其他類抗真菌藥物治療、或者那些早期培養(yǎng)資料可疑為光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者。

血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，之前未使用過三唑類藥物和未發(fā)現(xiàn)唑類耐藥菌定殖的輕癥患者可以使用三唑類。對(duì)于棘白菌素類不耐受或有毒性反應(yīng)的患者可以選擇兩性霉素B脂質(zhì)體。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐目拐婢幍哪退幥闆r選擇藥物，直到完成真菌藥敏檢測(cè) (如果可行)?？焖僭\斷實(shí)驗(yàn)使用β-D-葡聚糖或快速聚合酶鏈反應(yīng)實(shí)驗(yàn)來減少不恰當(dāng)?shù)目鼓钪榫委熅哂兄笇?dǎo)性作用。然而，這些試驗(yàn)的陰性結(jié)果并不能足以用來鑒別，不能依賴這些試驗(yàn)來主導(dǎo)治療決策。

優(yōu)良的經(jīng)驗(yàn)性覆蓋治療可以利用本地區(qū)和單位特殊的抗菌譜或感染性疾病會(huì)診來實(shí)施。無法確定適合患者的特定抗菌治療方案時(shí)感染性疾病會(huì)診是必要的。在一些情況下（例如金黃色葡萄菌血癥）感染性疾病專家的早期介入能夠改善預(yù)后。

雖然限制抗菌藥物使用是減少病原體耐藥和降低費(fèi)用的重要策略，但此策略并不適用于膿毒癥和感染性休克患者的初始治療。在確定致病菌及藥敏結(jié)果前，膿毒癥或感染性休克患者一般需保證經(jīng)驗(yàn)性廣譜治療。確定致病菌及藥敏結(jié)果后必須通過減少不必要的抗生素及將廣譜藥物替換為更具針對(duì)性的藥物窄化覆蓋范圍。若相關(guān)的培養(yǎng)結(jié)果為陰性，臨床治療反應(yīng)較好的基礎(chǔ)上采取經(jīng)驗(yàn)性的窄譜覆蓋也是可行的。鼓勵(lì)與醫(yī)院抗菌藥物管理計(jì)劃合作以保證為治療膿毒癥患者選擇適當(dāng)且能快速獲得的有效抗菌藥物。

在確定病原體的情況下，對(duì)于多數(shù)的嚴(yán)重感染都應(yīng)該降級(jí)為窄譜有效的抗生素。但是，大概1/3的膿毒癥患者不能夠鑒別致病病原體。在某些情況下，這可能是因?yàn)橹改蠜]有推薦獲取培養(yǎng)（例如腸穿孔導(dǎo)致的社區(qū)獲得性腹部膿毒癥）。另外一些情況是培養(yǎng)可能在抗菌治療之后。此外，在一項(xiàng)研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)大概有一半的懷疑膿毒癥患者缺乏感染證據(jù)或僅僅是“疑似”膿毒癥。鑒于繼續(xù)不必要的抗生素治療具有不利的社會(huì)和個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)，我們推薦合理的抗生素降階梯治療建立在充分臨床改善的基礎(chǔ)上，即便培養(yǎng)是陰性的。當(dāng)不存在感染時(shí)，抗生素治療應(yīng)當(dāng)及時(shí)中止來減少患者發(fā)展為抗生素耐藥病原體感染或發(fā)展為藥物相關(guān)的副反應(yīng)的可能。因此，覺得是否繼續(xù)、窄譜或停止抗生素治療必須建立在臨床醫(yī)師的判斷和臨床資料的基礎(chǔ)上。

4. 不推薦對(duì)于非感染原因所致的嚴(yán)重炎癥狀態(tài)（例如，重癥胰腺炎、燒傷）患者持續(xù)性全身預(yù)防性使用抗菌藥物治療（BPS）。

理論基礎(chǔ)：非感染所致的全身炎癥反應(yīng)不需要抗菌藥物治療。例如重癥胰腺炎、大面積燒傷，表現(xiàn)為非感染所致的急性炎癥反應(yīng)。無疑似感染證據(jù)的這類患者，也應(yīng)避免持續(xù)性全身應(yīng)用抗菌藥物治療，將其感染耐藥病原體或引發(fā)藥物相關(guān)副作用的可能性降至最低。

盡管過去對(duì)重癥壞死型胰腺炎推薦預(yù)防性、全身應(yīng)用抗菌藥物，但最近的指南不贊成這種使用方法。

薈萃分析支持當(dāng)前的觀點(diǎn)，無證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，其臨床優(yōu)勢(shì)超過其長療程所帶來的副作用。同樣，在過去，長期全身預(yù)防性抗菌藥物已應(yīng)用于重度燒傷患者。然而，最近的薈萃分析表明其存在可疑的臨床獲益。當(dāng)前燒傷管理指南不支持持續(xù)性、預(yù)防性使用抗菌藥物。由于人口的多樣性，總結(jié)證據(jù)具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于胰腺炎死亡率和以及對(duì)于燒傷，證據(jù)質(zhì)量是低的；因此，我們相信這一推薦作為一個(gè)BPS更好的處理，其中無感染指標(biāo)而使用抗生素替代是令人難以置信的。通常情況下，盡管不推薦持續(xù)性、全身預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，但對(duì)特定的侵入性感染，短暫、預(yù)防性應(yīng)用可能是合理的。此外，如果非感染所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的患者，高度懷疑并發(fā)膿毒癥或感染性休克，提示可以行抗菌藥物治療。

5. 推薦對(duì)于膿毒癥或感染性休克患者優(yōu)化抗菌藥物的給藥策略需基于公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)原理以及每種藥物的特性（BPS）。

理論基礎(chǔ)：早期優(yōu)化抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)可改善重癥感染患者的預(yù)后。在確定膿毒癥和感染性休克重癥患者最佳給藥劑量時(shí)，以下幾點(diǎn)應(yīng)予以考慮。膿毒癥與感染性休克患者與普通感染患者相比對(duì)最佳抗菌藥物管理策略的影響存在顯著差異。這些差異包括肝腎功能障礙的發(fā)生率增加、不可識(shí)別的免疫功能障礙的發(fā)生率較高和耐藥菌感染的易感性較高。或許，初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物劑量中最重要方面的是對(duì)大多數(shù)抗菌藥物而言分布容積增加了，部分原因是積極的液體復(fù)蘇導(dǎo)致細(xì)胞外容積迅速擴(kuò)張。因此，在膿毒癥和感染性休克患者，各種抗菌藥物未達(dá)到最佳藥物濃度的發(fā)生率出乎意料的高。如果未能快速啟動(dòng)有效的治療，會(huì)增加死亡率和其他不良后果，早期關(guān)注合適的抗菌藥物劑量對(duì)改善上述不良預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)于這類患者，每一種抗菌藥物的治療都應(yīng)該啟動(dòng)足量、高負(fù)荷劑量的策略。為獲得最佳的預(yù)后，不同的抗菌藥物需要不同的血漿藥物濃度目標(biāo)。臨床上，初始劑量未能達(dá)到血漿峰值目標(biāo)與氨基糖甙類抗生素使用失敗有關(guān)。同樣，早期萬古霉素的血漿谷濃度不足（與病原體的最低抑菌濃度[MIC]有關(guān)）與嚴(yán)重MRSA感染（包括醫(yī)院獲得性肺炎）和感染性休克臨床治療失敗有關(guān)。

重癥感染臨床治療的成功率與氟喹諾酮類（醫(yī)院獲得性肺炎及其他重癥感染）和氨基糖甙類抗生素（革蘭氏陰性菌血癥、醫(yī)院獲得性肺炎、及其他重癥感染）較高的峰濃度（相對(duì)于病原體的MIC）有關(guān)。對(duì)于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，更優(yōu)的臨床和微生物學(xué)治療似乎與較長的高于病原體MIC的血漿濃度持續(xù)時(shí)間有關(guān)，特別是在危重病人。

氨基糖甙類和氟喹諾酮類抗生素最佳給藥策略涉及優(yōu)化藥物血漿峰濃度。對(duì)于氨基糖甙類抗生素，每日一次給藥（與5-7mg/kg/日的慶大霉素等效）最容易實(shí)現(xiàn)。與每日多次給藥相比，每日一次給藥的臨床療效相當(dāng)，且能減少腎毒性。氨基糖甙類抗生素每日一次給藥常用于保存正常腎功能的患者。對(duì)于慢性輕度腎功能受損的患者仍應(yīng)接受每日一次的等效劑量，但在下次給藥前通常會(huì)延長給藥周期（延長至3天）。這種給藥方案不應(yīng)用于預(yù)計(jì)在幾天內(nèi)氨基糖甙類抗生素?zé)o法清除的重度腎功能受損的患者。在這種情況下，氨基糖甙類藥物的監(jiān)測(cè)主要是為了確保藥物谷濃度足夠低，以盡量減少其潛在的腎毒性。對(duì)于氟喹諾酮類藥物，優(yōu)化無毒劑量范圍（例如，環(huán)丙沙星600mg/12h，或左氧氟沙星750mg/24h，假設(shè)保存正常腎功能）應(yīng)提供一種良好的微生物學(xué)和最佳臨床反應(yīng)的方法。

萬古霉素是另一種抗菌藥物，其療效至少是部分濃度依賴的。幾個(gè)權(quán)威部門推薦的15-20mg/L的目標(biāo)谷濃度所對(duì)應(yīng)的劑量，最大限度地實(shí)現(xiàn)了合適的藥效動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，改善了組織滲透，優(yōu)化了臨床預(yù)后。下一次劑量前的谷濃度監(jiān)測(cè)是被推薦的。對(duì)于膿毒癥和感染性休克，建議靜脈負(fù)荷劑量25-30mg/kg（根據(jù)實(shí)際體重），以迅速達(dá)到目標(biāo)藥物谷濃度。對(duì)于嚴(yán)重的亞組患者，負(fù)荷劑量為1g的萬古霉素將無法實(shí)現(xiàn)早期治療水平。事實(shí)上，隨著液體復(fù)蘇，容量擴(kuò)增，細(xì)胞外容積擴(kuò)張，低分布容積（替考拉寧、萬古霉素、多粘菌素）抗菌藥物給予負(fù)荷劑量，對(duì)危重患者是必要的，以便更迅速地達(dá)到治療藥物水平。也推薦給予負(fù)荷劑量的β內(nèi)酰胺類藥物，以持續(xù)或延長輸注時(shí)間的管理方式，加速藥物累積至治療水平。值得注意的是，雖然這可能會(huì)影響其使用頻率和/或每日總劑量，但任何負(fù)荷劑量的抗菌藥物是不受腎功能變化而影響的。對(duì)于β內(nèi)酰胺類藥物，微生物與臨床反應(yīng)的關(guān)鍵藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)是藥物的血漿濃度高于病原體的MIC的時(shí)間（T＞MIC）。對(duì)輕中度疾病要獲得良好的臨床反應(yīng)T＞MIC的時(shí)間至少要達(dá)到60%。然而，對(duì)于重癥感染，包括膿毒癥，要獲得最佳反應(yīng)T＞MIC的時(shí)間可能需要達(dá)到100%。增加T＞MIC最簡(jiǎn)單的方法即增加給藥頻次（每日給藥劑量相同）。例如，對(duì)于重癥感染，哌拉西林他唑巴坦可每8小時(shí)給藥4.5g，或每6小時(shí)3.375g；所有條件都相同的情況下，后者可獲得更高的T＞MIC。我們建議早期β內(nèi)酰胺類藥物的初始劑量以負(fù)荷量推注或快速輸注的方式進(jìn)行以快速實(shí)現(xiàn)治療血藥濃度水平。在初始劑量后，有些作者推薦β內(nèi)酰胺類藥物應(yīng)在數(shù)小時(shí)內(nèi)持續(xù)輸注而不是標(biāo)準(zhǔn)的30分鐘，這樣可以增加T＞MIC的時(shí)間。此外，一些薈萃分析表明，延長/連續(xù)輸注β內(nèi)酰胺類藥物比間斷快速輸注更有效，特別是對(duì)相對(duì)耐藥菌和嚴(yán)重膿毒癥患者。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)：調(diào)整其他預(yù)后相關(guān)因素后β內(nèi)酰胺類藥物連續(xù)輸注比間斷輸注對(duì)膿毒癥危重患者有獨(dú)立的保護(hù)作用。雖然有足夠的證據(jù)支持對(duì)膿毒癥和感染性休克患者根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化抗菌藥物給藥策略，在除了目前可用的藥物監(jiān)測(cè)（例如：萬古霉素、替考拉寧、氨基糖甙類抗生素）外無更廣泛的快速藥物監(jiān)測(cè)的情況下很難實(shí)現(xiàn)個(gè)體層面給藥優(yōu)化。膿毒癥患者出現(xiàn)的各種生理功能紊亂顯著地改變了抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。這些生理功能紊亂包括血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心排量增加、細(xì)胞外容積增加（顯著增加分布容積）、腎臟和肝臟灌注的改變（影響藥物清除）和血清白蛋白降低導(dǎo)致的藥物結(jié)合能力的改變。此外，在膿毒癥早期，腎臟清除率增強(qiáng)，可能導(dǎo)致血清抗菌藥物水平降低。這些因素使評(píng)估重癥患者個(gè)體的最佳給藥劑量變得很難。基于治療藥物監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)危重患者和膿毒癥患者給藥劑量不足是很常見的，但是藥物毒性（比如β內(nèi)酰胺類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和多粘菌素的腎損害）也可以看到。這些問題要求我們努力擴(kuò)大對(duì)膿毒癥患者多種抗菌藥物的監(jiān)測(cè)。

6. 建議對(duì)感染性休克患者早期進(jìn)行針對(duì)最可能的細(xì)菌病原體的經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥（至少使用兩種不同種類的抗菌藥物）（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

備注：在讀此部分之前，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性、目標(biāo)性/確定性、廣譜、聯(lián)合、多種藥物治療的定義，讀者應(yīng)回顧表6 。

7.對(duì)于多數(shù)其他類型的嚴(yán)重感染，包括菌血癥和不合并休克的膿毒癥，不建議常規(guī)應(yīng)用聯(lián)合用藥（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

備注：這并不妨礙多藥治療，以增加抗菌藥物活性。

8.不推薦聯(lián)合用藥作為中性粒細(xì)胞減少的膿毒血癥／菌血癥常規(guī)治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

備注：這并不妨礙多藥治療，以增加抗菌藥物活性。

9如果感染性休克早期采用聯(lián)合用藥，推薦在有臨床癥狀改善和/或感染緩解的證據(jù)時(shí)，在最初的幾天內(nèi)停止聯(lián)合用藥。這適用于靶向（對(duì)于培養(yǎng)陽性）和經(jīng)驗(yàn)（培養(yǎng)陰性）聯(lián)合用藥（BPS）。

理論基礎(chǔ)：根據(jù)全世界許多地方病原體對(duì)抗菌藥物耐藥性的日益增加，對(duì)于早期經(jīng)驗(yàn)治療，開始通常需要應(yīng)用藥物聯(lián)合策略來保證一個(gè)適當(dāng)?shù)膹V譜范圍覆蓋。在嚴(yán)重感染治療中藥物聯(lián)合策略是眾所周知的。

在本指南上下文中術(shù)語“聯(lián)合用藥”意味著對(duì)于預(yù)計(jì)對(duì)兩者均敏感的一種推測(cè)病原菌，特別是為加速病原菌清除的目的，應(yīng)用兩種不同種類抗生素（通常是β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類、氨基糖甙類、或大環(huán)內(nèi)酯類）。這個(gè)術(shù)語不適用于藥物聯(lián)合策略，藥物聯(lián)合策略目的是嚴(yán)格的拓寬抗菌活性范圍的情況（例如：萬古霉素+頭孢他啶、氨基糖甙類+甲硝唑，或β內(nèi)酰胺類+棘白菌素）。

傾向性匹配分析和meta分析/meta回歸分析顯示對(duì)于高死亡率風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重膿毒癥患者，特別是合并感染性休克患者，聯(lián)合用藥可以提高生存率。一項(xiàng)meta回歸分析顯示聯(lián)合用藥可以使死亡風(fēng)險(xiǎn)大于25%的患者受益。一些觀察性研究也有相似的結(jié)果，顯示聯(lián)合用藥可以使重癥患者獲益。然而，上述meta回歸分析也顯示在未合并感染性休克的低?；颊咧校ㄋ劳鲲L(fēng)險(xiǎn)小于15%），聯(lián)合用藥有可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)照研究表明，在耐藥微生物感染低危人群中，當(dāng)應(yīng)用碳青霉烯類抗生素作為經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)，聯(lián)合氟喹諾酮類抗生素不能改善患者的預(yù)后。然而，對(duì)結(jié)果的仔細(xì)檢查顯示與上述meta回歸分析一致的發(fā)現(xiàn)（有對(duì)感染性休克有益處而對(duì)沒有休克的膿毒癥沒有益處的趨勢(shì)），盡管對(duì)于在感染性休克中聯(lián)合用藥總體上是有利的證據(jù)，然而沒有來自于足夠有力RCTs的直接證據(jù)去明確的驗(yàn)證此方法。盡管如此，在嚴(yán)重臨床疾?。ㄌ貏e是感染性休克）的情況下，即使證據(jù)沒有明確的顯示在菌血癥和沒有休克的膿毒癥中能夠改善預(yù)后，幾天的聯(lián)合用藥在生物學(xué)上似乎是可信的，并且可能在臨床上是有用的。因此，我們發(fā)布了基于低質(zhì)量證據(jù)的弱推薦。

最近其它許多觀察性研究和一些小的前瞻性試驗(yàn)也支持對(duì)于特定病原菌感染入選的患者行早期聯(lián)合用藥（例如嚴(yán)重肺炎球菌感染，多藥耐藥性革蘭氏陰性病原體感染）。不幸的是，在大多數(shù)情況下并且在快速床旁病原菌檢測(cè)技術(shù)發(fā)展之前，當(dāng)感染出現(xiàn)時(shí)并不知道致病菌是什么。因此，只有在更長期的針對(duì)性聯(lián)合用藥被考慮時(shí)，對(duì)于特定被識(shí)別的病原體實(shí)施指定的聯(lián)合用藥才是有用的。此外，對(duì)于多重耐藥病原體，個(gè)別研究和meta分析依據(jù)病原菌和臨床情況得到不一致的結(jié)果。如果懷疑多重耐藥病原菌感染，感染性疾病會(huì)診可能是可取的。對(duì)于鏈球菌中毒性休克綜合征，應(yīng)用特定形式的聯(lián)合用藥在一個(gè)廣泛的區(qū)域形成共識(shí)，對(duì)此疾病的動(dòng)物模型和不受控的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示青霉素聯(lián)合克林霉素可以提高生存率，而克林霉素是致熱外毒素超抗原的轉(zhuǎn)錄抑制劑。

盡管證據(jù)表明在感染性休克中聯(lián)合用藥能夠獲益，但是此種方法對(duì)于大多其他嚴(yán)重感染的持續(xù)治療并沒有顯示出有效，包括菌血癥和未合并休克的膿毒癥。術(shù)語“持續(xù)治療”包括對(duì)于培養(yǎng)陰性感染的長期經(jīng)驗(yàn)性治療和明確病原菌感染長期明確/靶向治療。對(duì)沒有感染性休克的中性粒細(xì)胞減少的患者，應(yīng)用現(xiàn)代廣譜抗生素的研究一貫認(rèn)為以加快病原菌清除為目的的聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺類和氨基糖甙類抗生素對(duì)于不嚴(yán)重疾病的“低?！被颊呤菦]有益處的，然而多藥治療用于擴(kuò)大病原菌覆蓋（例如包括念珠菌）可能有用。一些國際專家小組對(duì)這一類甚至是“高?！焙喜⒛摱景Y的中性粒細(xì)胞減少患者（包括血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和器官衰竭）聯(lián)合用藥并不是都支持的。這里著重強(qiáng)調(diào)反對(duì)對(duì)單一病原菌導(dǎo)致的任何形式中性粒細(xì)胞減少的感染進(jìn)行聯(lián)合用藥，但不排除應(yīng)用以擴(kuò)大抗菌治療譜為目的多藥治療。

在臨床上驅(qū)動(dòng)嚴(yán)重感染抗生素降階梯療法的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是有限的。在如前所述聯(lián)合用藥背景下的早期抗生素降階梯療法還沒有被研究過。然而，觀察性研究已經(jīng)顯示多藥治療的早期降階梯與相當(dāng)?shù)幕蚋玫呐R床結(jié)果相關(guān)。盡管如此，至少一個(gè)研究提示二重感染的頻率增加以及ICU住院時(shí)間延長。

除了關(guān)于限制抗生素耐藥性產(chǎn)生的機(jī)構(gòu)利益外，早期降階梯也能使個(gè)體患者受益。盡管資料不是完全一致的，但總的來說，當(dāng)聯(lián)合用藥時(shí)，強(qiáng)調(diào)早期降階梯的方法是有益的。

雖然存在需要聯(lián)合用藥早期降階梯治療的基本共識(shí)，但是缺乏關(guān)于降階梯時(shí)機(jī)的精確標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)議。小組成員之間使用的降階梯方法基于：（a）臨床情況改善（休克緩解、升壓藥需求降低等）；（b）由生物標(biāo)志物提示的感染緩解（特別是降鈣素）；以及（c）相對(duì)固定的聯(lián)合用藥時(shí)間。對(duì)于聯(lián)合用藥降階梯標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的缺乏反映出解決此問題的可靠數(shù)據(jù)的缺乏（盡管降鈣素?cái)?shù)據(jù)與常規(guī)的降階梯相關(guān)）。

10.建議大多數(shù)膿毒癥或感染性休克相關(guān)的嚴(yán)重感染的抗生素療程為7-10天。（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

11. 建議對(duì)臨床治療反應(yīng)慢、感染灶無法清除、金黃色葡萄球菌菌血癥、一些真菌和病毒感染或包括粒細(xì)胞減少在內(nèi)的免疫缺陷患者延長治療療程（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

12. 建議對(duì)于某些患者短時(shí)程治療療程，尤其經(jīng)解除感染灶后臨床癥狀迅速改善的腹腔感染、泌尿系膿毒癥和非復(fù)雜性腎盂腎炎（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

13. 推薦對(duì)膿毒癥或感染性休克患者，每日評(píng)估是否可以行抗生素降階梯治療。

理論基礎(chǔ)：不論對(duì)于社會(huì)或者患者個(gè)體，延長不必要的抗生素治療都是有害的。對(duì)于社會(huì)來說，過度使用抗生素導(dǎo)致耐藥的出現(xiàn)和傳播。對(duì)于患者個(gè)體而言，延長抗生素治療與一些特定疾?。ㄈ缙D難梭菌結(jié)腸炎）相關(guān)，更廣泛的說是增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn)。盡管這些如存在累積抗生素毒性、抗生素相關(guān)繼發(fā)感染（例如艱難梭菌結(jié)腸炎）的發(fā)生以及多重耐藥病原體的篩選和超級(jí)感染的發(fā)生都是潛在的促進(jìn)因素，但延長抗生素治療和死亡率增加的相關(guān)性并未確定。

盡管患者個(gè)體因素會(huì)影響抗生素治療的長短，但在無感染源控制問題的情況下，7～10 天的抗生素療程對(duì)于大多數(shù)的重癥感染通常已足夠。目前指南推薦對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎[包括醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）] 治療療程為7天。最近的數(shù)據(jù)提議一些嚴(yán)重感染，特別是在成功控制感染源的情況下可以縮短治療時(shí)期。

Sawyer等對(duì)腹腔感染引起膿毒癥的危重病人患者 [急性生理和慢性健康（APACHE）II評(píng)分＞15或20] 行短期抗生素治療的亞組分析發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)后與整體組相比無差異。治療時(shí)間為3-5天或更短，其療效與10天療程相當(dāng)。同樣，研究表明對(duì)于合并或者不合并菌血癥的急性腎盂腎炎，單純性蜂窩組織炎以及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者，治療時(shí)間<7天與更長治療時(shí)間患者效果相同。但在一些情況下需要延長抗生素治療時(shí)間。這些情況包括：臨床治療反應(yīng)慢，感染灶無法引流，金黃色葡萄球菌（特別是mrsa）感染的菌血癥，念珠菌血病>

評(píng)估危重癥患者所需的治療時(shí)間應(yīng)該考慮宿主因素，特別是其免疫狀態(tài)。例如，對(duì)于中性粒細(xì)胞減少性感染和膿毒癥患者，治療時(shí)間通常至少需要到其中性粒細(xì)胞恢復(fù)。治療時(shí)間也和感染病原體的特性有關(guān)。特別是，非復(fù)雜性金黃色葡萄球菌菌血癥至少需要14天的治療，而作為血管內(nèi)感染的復(fù)雜性菌血癥，其治療需要6周。非復(fù)雜性菌血癥定義為：（1）排除心內(nèi)膜炎；（2）沒有植入假體；（3）抗生素治療后2-4天隨訪的血培養(yǎng)陰性；（4）有效抗生素治療72小時(shí)后開始退燒；（5）沒有轉(zhuǎn)移性感染的證據(jù)。

念珠菌血癥（不管是否與導(dǎo)管相關(guān)）和深部念珠菌感染患者，無論是否與膿毒癥相關(guān)，需要更長時(shí)間的抗生素治療。對(duì)所用抗生素敏感性低的高度耐藥革蘭氏陰性菌患者，其病原體清除速度較慢，也需要延長抗生素治療時(shí)間。感染的性質(zhì)和部位也會(huì)影響治療療程。由于藥物滲透性有限，較大的膿腫和骨髓炎需要更長時(shí)間的治療。眾所周知心內(nèi)膜炎需要延長抗生素治療時(shí)間，但嚴(yán)重的心內(nèi)膜炎往往表現(xiàn)為心力衰竭/心源性休克和栓塞而不是膿毒癥或感染性休克，這會(huì)影響抗生素的治療。特別是對(duì)于危重感染患者，各種其他因素也會(huì)影響最佳治療時(shí)間的確定。如果臨床醫(yī)生不確定，應(yīng)向感染疾病科醫(yī)師咨詢。

針對(duì)感染性休克、伴有器官衰竭的膿毒癥或甚至危重癥的患者的研究較少。在一定程度上，本文中關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)治療療程的依賴于針對(duì)病情較輕患者的研究文獻(xiàn)。因此，決定縮短或停止抗生素治療最終以臨床判斷為基礎(chǔ)。

不必要的抗生素延長治療的原因有很多。對(duì)于以嚴(yán)重感染就診的復(fù)雜危重癥患者，同時(shí)并存的非感染疾病和醫(yī)療干預(yù)都可能產(chǎn)生與感染（甚至在感染控制之后）一致的癥狀和體征。例如，除肺炎外，肺浸潤和呼吸急促也可以由肺水腫引起；白細(xì)胞升高也可以是皮質(zhì)類固醇治療或生理應(yīng)激后引起；發(fā)熱可能與使用包括β-內(nèi)酰胺和苯妥英鈉等藥物相關(guān)。此外，醫(yī)護(hù)人員存在認(rèn)為給予抗生素長時(shí)間治療有利于恢復(fù)和治愈的潛意識(shí)。然而，正如上述討論，抗生素并不是完全無害的治療。在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，其副作用可能勝過任何益處。

考慮到不必要的抗生素延長治療的潛在危害，對(duì)于膿毒癥和感染性休克患者，推薦進(jìn)行每日評(píng)估是否可行抗生素降階梯治療。有研究表明每日提出這一問題增加治療的有效性，并可能與降低死亡率相關(guān)。

14.建議測(cè)量降鈣素原水平，以縮短膿毒癥患者的抗生素治療療程（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

15.  建議監(jiān)測(cè)降鈣素原水平輔助停止初始疑似膿毒癥而之后感染臨床證據(jù)有限患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

理論基礎(chǔ)：在過去十年中，生物標(biāo)志物在輔助感染診斷和治療的作用的研究廣泛開展。使用半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖來輔助診斷侵襲性曲霉菌（和更多其他真菌病原體）的方法已被普遍接受。

類似的，血清降鈣素原已成為世界許多地方用來協(xié)助急性感染的診斷和抗生素使用療程的制定。許多基于降鈣素原的運(yùn)算法則已被用于直接指導(dǎo)嚴(yán)重感染和膿毒癥的抗生素降階梯治療。但是，至于哪種運(yùn)算法則具有更好的臨床優(yōu)勢(shì)還不清楚。與標(biāo)準(zhǔn)臨床方法相比，大量文獻(xiàn)提示使用降鈣素原運(yùn)算法則可以加速更安全的抗生素降階梯治療，同時(shí)減少抗生素的使用且沒有增加死亡率的副作用。最近，一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)闡明使用降鈣素原作為感染依據(jù)可以減少抗生素治療時(shí)間和每日的抗生素劑量。但是，根據(jù)該研究的設(shè)計(jì)，這種減少與在其他既往研究中可見到的提示作用相關(guān)。另外，降鈣素原組其死亡率明顯減少，這與研究膿毒癥和感染性休克患者早期抗生素降階梯治療和生存率關(guān)系的早期研究結(jié)果一致。

由于另一基于降階梯治療的隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析并不能得出基于降鈣素原方法具有改善生存優(yōu)勢(shì)的結(jié)果，由此其益處尚不確定。 Meta分析也提示降鈣素原可以用于感染和非感染性疾病的鑒別。這最有力的證據(jù)為降鈣素原在細(xì)菌性肺炎與非感染性肺部疾病的鑒別，且meta分析表明降鈣素原有助于預(yù)測(cè)(尤其是ICU患者)菌血癥的存在。

迄今為止沒有證據(jù)表明使用降鈣素原能降低艱難梭菌所致的抗生素相關(guān)性腹瀉的機(jī)率。但確定的是，艱難梭菌所致的結(jié)腸炎與患者個(gè)體累積的抗生素暴露相關(guān)，故上述的益處是可能的。此外，盡管降鈣素原的應(yīng)用并未下降抗生素耐藥性的流行程度，但是抗生素耐藥性的出現(xiàn)和大范圍的抗生素總體消耗相關(guān)。降鈣素原和所有其他生物標(biāo)志物只能對(duì)臨床評(píng)估提供支持和補(bǔ)充，注意到這一點(diǎn)很重要。絕不能僅僅基于包括降鈣素原在內(nèi)的任何生物標(biāo)志物的變化，來決定抗生素治療的啟動(dòng)、調(diào)整或者撤除。

1.  推薦對(duì)于膿毒癥或感染性休克患者，要盡快明確或排除需要緊急控制的具體解剖部位的感染源，并且在做出診斷之后要盡早采取任何有助于控制感染源的藥物或操作來干預(yù)。（BPS）

2.  推薦在新的血管通路建立起來之后，要盡快拔除可疑引起膿毒癥或感染性休克的血管內(nèi)植入物。（BPS）

理論基礎(chǔ)：在膿毒癥和感染性休克的治療中，感染源的控制原則包括快速識(shí)別具體感染部位和確定針對(duì)感染源的治療措施( 特別是膿腫引流、感染壞死組織清創(chuàng)、去除潛在的感染植入物、最終控制持續(xù)微生物污染的感染源)。適合于控制的感染灶包括：腹腔膿腫、胃腸道穿孔、腸缺血或腸扭轉(zhuǎn)、膽管炎、膽囊炎、腎盂腎炎伴梗阻或膿腫、壞死性軟組織感染、其他深部組織間隙的感染( 如膿胸或感染性關(guān)節(jié)炎)，以及植入物感染。

在初始復(fù)蘇成功后應(yīng)盡快控制引起感染性休克的可疑感染灶。對(duì)于大部份病例來說，把目標(biāo)時(shí)間點(diǎn)定在診斷后6-12小時(shí)以內(nèi)似乎是切實(shí)可行的。在觀察性研究中普遍顯示超過這個(gè)時(shí)間點(diǎn)會(huì)降低患者生存率。一些研究把感染源控制時(shí)間點(diǎn)提前，但結(jié)果并未顯示出生存獲益，這可能是研究納入患者例數(shù)過少所致。因此，對(duì)于膿毒癥及感染性休克的處理要形成這樣一個(gè)觀念，在做出診斷之后就要盡早采用任何有助于感染源控制所必需的藥物及相關(guān)操作來干預(yù)。

臨床實(shí)踐表明，如果沒有充分的感染源控制，即便給予快速復(fù)蘇并使用了恰當(dāng)?shù)目股刂委?，一些更?yán)重的臨床狀況也不可能得到穩(wěn)定或改善。鑒于這樣的實(shí)際情況，對(duì)危重病患者，尤其是那些感染性休克患者，在感染源控制之前，做再多努力也不可能使患者病情穩(wěn)定下來。

要確定最佳的感染源控制方法必須對(duì)具體干預(yù)措施的療效和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡，包括這些干預(yù)措施造成的菌群轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)、伴隨而來的潛在治療延誤及其成功的概率?？刂聘腥驹吹母深A(yù)措施可能會(huì)引起更多的并發(fā)癥（如：出血、瘺管或意外的器官損傷）。一般來說，應(yīng)該選擇微創(chuàng)的方法來進(jìn)行感染源控制。當(dāng)其它介入方法效果欠佳或不能及時(shí)進(jìn)行時(shí)，應(yīng)該考慮開放外科干預(yù)措施。手術(shù)探查的指征有：經(jīng)過影射學(xué)檢查評(píng)估后診斷仍然不明確、不確定經(jīng)皮穿微創(chuàng)操作的成功機(jī)率以及操作失敗導(dǎo)致的延誤會(huì)引起高死亡風(fēng)險(xiǎn)。具體的臨床情況要考慮到可供選擇的治療方案、患者對(duì)治療方案的傾向性及臨床醫(yī)生的專業(yè)能力。不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間配備的醫(yī)療設(shè)備條件有所不同（例如：是否有可利用的手術(shù)、介入硬件軟件設(shè)施），這對(duì)臨床決策也發(fā)揮著重要的作用。

血管內(nèi)的醫(yī)療植入物（如：中心靜脈導(dǎo)管），也可能是膿毒癥或感染性休克的潛在感染源。當(dāng)其成為可疑的感染源時(shí)，在新的血管通路建立起來后，應(yīng)該迅速拔除。如果植入物無法去除，在不存在感染性休克及真菌性敗血癥的情況下，一些植入物、遂道導(dǎo)管感染通過延長抗菌治療療程是可以得到有效治療的。然而，拔除導(dǎo)管（聯(lián)合抗菌治療）是明確的治療手段，并且在可能的情況下優(yōu)先選擇。

1.  推薦進(jìn)行補(bǔ)液試驗(yàn)，只要血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不斷改善就繼續(xù)給予補(bǔ)液治療。（BPS）

2.  推薦在膿毒血癥及感染性休克患者的初始液體復(fù)蘇及隨后的擴(kuò)容治療中選用晶體液。（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

3.  建議平衡液或生理鹽水作為膿毒癥或感染性休克患者的復(fù)蘇液。（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

4.  建議對(duì)需要大量的晶體液治療的膿毒癥及感染性休克患者在初始復(fù)蘇和后續(xù)的擴(kuò)容治療中，除了晶體液之外還可適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白。（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

5.  不推薦使用羥乙基淀粉（HESs）對(duì)對(duì)膿毒癥及感染性休克患者進(jìn)行擴(kuò)容。（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）

6.  對(duì)膿毒癥及感染性休克患者的液體復(fù)蘇階段，與明膠相比，更偏向建議使用晶體液。（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

理論基礎(chǔ)：在患者復(fù)蘇治療中，靜脈輸液的應(yīng)用是現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)。雖然如此，但幾乎還沒有支持實(shí)施靜脈輸液的相關(guān)RCTs證據(jù)；這是一個(gè)迫切需要研究的領(lǐng)域。一項(xiàng)針對(duì)非洲兒童（主要是瘧疾患兒）的研究，其背景是處在一個(gè)沒有條件行進(jìn)一步機(jī)械通氣和其它器官支持的地方，該研究對(duì)靜脈輸液這一做法提出了質(zhì)疑。我們相信把這樣一個(gè)結(jié)果外推到條件較優(yōu)越的地方的患者顯然是不成立的，因此我們推薦臨床醫(yī)生應(yīng)該給患者進(jìn)行靜脈輸液使血容量恢復(fù)正常，初始輸液速度要快，隨著患者病情穩(wěn)定再謹(jǐn)慎處理。已有證據(jù)表明在ICU期間持續(xù)的液體正平衡是有害的。因此，我們不推薦在沒有評(píng)估確定患者對(duì)容量有反應(yīng)性的情況下經(jīng)過初始復(fù)蘇之后繼續(xù)給患者輸液。

與晶體液相比，在膿毒癥聯(lián)合亞組中輸注膠體液之后還沒有發(fā)現(xiàn)任何確切的獲益，再結(jié)合白蛋白的費(fèi)用，支持強(qiáng)烈推薦在膿毒癥和感染性休克患者的初始復(fù)蘇中使用晶體液進(jìn)行復(fù)蘇。

我們?nèi)詿o法推薦說某一種晶體液優(yōu)于另一種晶體液，因?yàn)檫€沒有在膿毒癥患者中把生理鹽水與平衡鹽溶液直接進(jìn)行比較過。一項(xiàng)針對(duì)全部ICU患者的事前事后研究顯示，與限氯的補(bǔ)液策略相比，接受不限氯補(bǔ)液策略的患者發(fā)生AKI和需要RRT的機(jī)率明顯升高。來自網(wǎng)絡(luò)Meta-分析的間接低質(zhì)量證據(jù)表明，與生理鹽水相比，平衡鹽溶液是可以改善膿毒癥患者預(yù)后的(ESM6)。此外，在新西蘭4家ICU開展的ICU患者SPLIT簇RCT（主要是外科患者）的中性結(jié)果降低了我們推薦某種溶液優(yōu)于另一種溶液的信心。

還沒有關(guān)于比較平衡與非平衡晶體液之間成本-效益的研究。因此，我們考慮了兩種液體可以比較的可取的和不良的后果，對(duì)兩種液體均進(jìn)行了弱推薦。無論如何，都應(yīng)該避免高氯血癥，因此，不管使用哪一種液體都應(yīng)該嚴(yán)密觀察血氯水平。

SARE研究表明，在需要液體治療的ICU患者中輸注白蛋白和輸注生理水是同樣安全且等效的。一項(xiàng)Meta分析匯集了17項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（n=1977）的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)是在膿毒癥或感染性休克患者中把輸注白蛋白和其它液體進(jìn)行比較；在接受輸注白蛋白的961例患者中有279例患者死亡（29%），相比之下，接受輸注其它液體的1016例患者中343例死亡（34%），結(jié)果是有利于白蛋白的（OR  0.82；95% CI  0.67-1.00）。當(dāng)把輸注白蛋白的患者與輸注晶體液的患者進(jìn)行比較（7項(xiàng)研究，n=144），白蛋白組患者的死亡幾率比明顯下降（OR  0.78；95% CI  0.62-0.99）。

自從SSC2012版指南發(fā)布以來，先后發(fā)表了6項(xiàng)評(píng)估在膿毒癥或感染性休克患者中使用白蛋白溶液治療的系統(tǒng)綜述/Meta-分析。每項(xiàng)Meta分析均納入了不同的人群（成人/兒童，感染/非感染，及急性復(fù)蘇治療/維持治療），對(duì)照的不同以及暴露于干預(yù)措施的持續(xù)時(shí)間不同（數(shù)小時(shí)，數(shù)天），這使得組合這些數(shù)據(jù)極具挑戰(zhàn)性（ESM7）。

Xu等人對(duì)白蛋白與晶體液作為復(fù)蘇液進(jìn)行比較的研究作了評(píng)價(jià)。納入了5項(xiàng)研究，包括3658例膿毒癥和2180例感染性休克患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)白蛋白降低了感染性休克患者的90天死亡率（OR  0.81；95%  CI  0.67-0.97），同時(shí)膿毒癥患者的90天死亡率也有降低趨勢(shì)（OR  0.88；95%  CI  0.76-1.01；p=0.08）。Jiang等人在嚴(yán)重膿毒癥混合人群中（包括成人和兒童）對(duì)白蛋白進(jìn)行了評(píng)估。納入了三項(xiàng)感染性休克的研究，包括1931例患者。白蛋白的使用導(dǎo)致死亡率下降（OR 0.89；95% CI 0.80-0.99），其異質(zhì)性也較低（I2=0%）。與晶體液相比，在確診后6小時(shí)內(nèi)給予白蛋白輸注有降低死亡率的趨勢(shì)（11項(xiàng)研究；n=5515；OR 0.94；95% CI 0.86-1.03）。

 Patel等對(duì)混合人群進(jìn)行了評(píng)估，包括復(fù)蘇搶救和病情穩(wěn)定維持的患者。此外，一系列從其它Meta分析中排除出來的研究，由于精確度問題被納入到本評(píng)價(jià)當(dāng)中來。。當(dāng)把晶體與白蛋白進(jìn)行比較時(shí)，作者們報(bào)告了白蛋白的復(fù)合死亡率獲益（7項(xiàng)研究，n=3878；OR 0.93；95%  CI  0.86-1.00），但它的嚴(yán)重個(gè)體亞組中并不一致。在感染性休克中使用白蛋白有死亡率獲益的趨向（4項(xiàng)研究；n=1949；OR 0.91；CI 0.82-1.01；p=0.06），而在膿毒癥中使用白蛋白則獲益并不顯著（4項(xiàng)研究；n=1929；OR 0.96；95% CI 0.83-1.10）。對(duì)24小時(shí)內(nèi)的治療評(píng)價(jià)也同樣存在死亡率獲益趨向（4項(xiàng)研究；n=3832；RR 0.93；95%CI 0.86-1.01）。Rochwerg 2014等對(duì)網(wǎng)絡(luò)Meta-分析納入的14項(xiàng)試驗(yàn)中的復(fù)蘇液體使用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，共包括了18916患者。當(dāng)把白蛋白與晶體進(jìn)行比較時(shí)，并沒有顯著降低死亡率，在4-結(jié)點(diǎn)及6-結(jié)點(diǎn)分析中均為中等質(zhì)量證據(jù)（4-結(jié)點(diǎn)：OR 0.83；CI [CrI]0.65-1.04；6-結(jié)點(diǎn) OR 0.82; CrI 0.65-1.04 ）。

ALBIOS試驗(yàn)在膿毒癥或感染性休克患者中把白蛋白與晶體結(jié)合和單用晶體液進(jìn)行比較（OR 0.94；95% CI 0.85-1.05），結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)死亡率獲益；亞組分析表明，白蛋白組與感染性休克患者較低的90天死亡率相關(guān)（RR 0.87；95% CI 0.77-0.99）。連續(xù)液體治療28天或直到患者出院，以及急性復(fù)蘇階段無復(fù)蘇目標(biāo)。而且，根據(jù)血清白蛋白水平確定20%白蛋白的用量，最后目標(biāo)是使血清白蛋白水平〉30g/L。這些結(jié)果因不夠直接和嚴(yán)密而受到了限制，從而導(dǎo)致了低質(zhì)量的證據(jù)。

膠體HES對(duì)膿毒癥患者來說還存在安全性問題。一項(xiàng)納入9項(xiàng)試驗(yàn)（3456例患者）的Meta-分析在膿毒癥患者中把6%HES 130/0.38-0.45溶液與晶體液或白蛋白進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示在全因死亡率上并無差異（RR 1.04；95% CI 0.89-1.22）。然而，當(dāng)把低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)單獨(dú)進(jìn)行分析時(shí)，與其它液體相比，HES的使用導(dǎo)致了更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.11； 95%  CI  1.01-1.22；高質(zhì)量證據(jù)），這轉(zhuǎn)換過來就是每1000患者中就有34例或更多的死亡。此外，HES的使用導(dǎo)致更高的RRT需求風(fēng)險(xiǎn)（RR  1.36；95%  CI 1.08-1.72；高質(zhì)量證據(jù)）。一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥或感染性休克患者的急性復(fù)蘇階段的序貫網(wǎng)絡(luò)Meta-分析發(fā)現(xiàn)，與晶體液相比，HES導(dǎo)致更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（10項(xiàng)RCTs; OR 1.13; CrI, 0.99-1.30; 高質(zhì)量證據(jù)）及RRT需求（7項(xiàng)RCTs；OR 1.39； CrI，1.17-1.66；高質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)把白蛋白與HES進(jìn)行比較時(shí)，白蛋白導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低（OR 0.73；CrI 0.56-0.93；中等質(zhì)量證據(jù)）以及RRT需求呈減少的趨勢(shì)（OR 0.74；CrI ,0.53-1.04; 低質(zhì)量證據(jù)）?？偟膩碚f，隨同使用HES引起的不良后果（增加死亡風(fēng)險(xiǎn)和RRT的需求）而來的是中-高質(zhì)量證據(jù)，從而導(dǎo)致反對(duì)在膿毒癥或感染性休克患者的復(fù)蘇中使用HES得到了強(qiáng)烈推薦。

明膠是另一種人工合成的可用于液體復(fù)蘇的膠體；然而，仍然缺乏在膿毒癥或感染性休克患者把明膠與其它液體進(jìn)行了比較的高質(zhì)量研究。最近的一項(xiàng)Meta-分析把在危重病患者中開展的試驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)。明膠與白蛋白或晶體液相比，并不增加成年危重患者的死亡率（RR 1.10；95% CI 0.85-1.43；低質(zhì)量證據(jù)）或急性腎損傷的發(fā)生（RR 1.35；95%  CI  0.58- 3.14；極低質(zhì)量證據(jù)）。這些結(jié)果受限于其間接性，因?yàn)檫@些研究并非針對(duì)危重病患者。前面提到的由Rochwerg等人進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)Meta-分析中并沒有納入任何有關(guān)明膠與晶體或白蛋白進(jìn)行比較的RCTs；因此，得出的結(jié)論是不精確的，并且是基于間接對(duì)照的。鑒于有效數(shù)據(jù)的低質(zhì)量和明膠的費(fèi)用，我們的觀點(diǎn)是對(duì)明膠的使用弱推薦，更偏向于推薦使用晶體液。