近日，來自賓州州立大學(xué)的一項研究表示，增強γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元活性，提升GABA神經(jīng)遞質(zhì)水平在抑郁癥模型小鼠中具有抗抑郁效果。該研究發(fā)表于Nature子刊Molecular Psychiatry雜志上，為開發(fā)更加快速有效的抗抑郁藥提供了新見解。

GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其功能紊亂與一系列神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，GABA功能障礙是重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的罪魁禍?zhǔn)字?。一些研究顯示，抑郁癥患者腦中常常出現(xiàn)GABA濃度降低。

增強SST+中間神經(jīng)元活性產(chǎn)生抗抑郁作用

研究人員通過阻斷與MDD相關(guān)的一組特殊神經(jīng)元上的GABA受體來增強GABA信號。這組神經(jīng)元被稱為SST+中間神經(jīng)元（生長抑素陽性-GABA能中間神經(jīng)元），它可以產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，后者作用于周圍的神經(jīng)元降低它們的活性。周圍的這些神經(jīng)元大多數(shù)釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。當(dāng)研究人員選擇性地阻斷SST+中間神經(jīng)元上的GABA受體時，這些細(xì)胞將不再接收到抑制信號，從而釋放過量的GABA，后者降低谷氨酸能神經(jīng)元的活性。因此，接受治療的抑郁癥模型小鼠表現(xiàn)出抗抑郁行為。此外，小鼠腦組織的生化改變與接受抗抑郁藥物治療的小鼠類似。

有趣的是，增強GABA能的藥物——苯二氮卓類被廣泛應(yīng)用于抗焦慮和鎮(zhèn)靜，但是卻沒有證據(jù)表明這類藥物有抗抑郁效果。因此，長久以來抑郁癥中GABA信號缺乏并沒有受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。但是這項新研究表明，GABA確實在抑郁癥中扮演著重要角色，苯二氮卓類藥物無抗抑郁作用可能存在其他原因。

經(jīng)典抗抑郁藥物最終都通過改善GABA能產(chǎn)生作用

目前常用的抗抑郁藥物主要是增強5-羥色胺的功能，其次是去甲腎上腺素的功能。這些藥物對將近40%的患者是無效的，并且起效非常緩慢，往往患者用藥幾周都不能感覺到顯著地改善。這種緩慢的療效表明這些藥物的作用機制遠(yuǎn)離與發(fā)病直接相關(guān)的靶點。相反，目前的這項研究表明，這類藥物最終都是通過增強GABA能中間神經(jīng)元來發(fā)揮作用的。此外，該研究小組此前的研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以緩解GABA傳遞缺陷的基因工程小鼠的抑郁樣大腦狀態(tài)。因此，通過改變5-羥色胺和去甲腎上腺素發(fā)揮療效的抗抑郁藥物最終都是修正GABA傳遞的缺陷，這意味著靶向作用于GABA信號的新藥可能成為更加有效的抗抑郁藥。

抗抑郁作用需特異性地作用于SST+中間神經(jīng)元

在這項研究中，研究人員操控的GABA能神經(jīng)元表達(dá)一種名為生長抑素的神經(jīng)肽，它們占前腦所有GABA能神經(jīng)元的30%。最近有研究表明，抑郁癥患者尸檢的腦組織中，這種神經(jīng)元的基因表達(dá)異常，并且不同于其他GABA能神經(jīng)元，它們選擇性地作用于谷氨酸能神經(jīng)元的樹突樹。生長抑素陽性的GABA能神經(jīng)元可以限制抑郁癥的主要原因之一——慢性應(yīng)激引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過度激活。

這項研究結(jié)果對“GABA增強藥物可以作為快速有效的抗抑郁藥”這一觀點加以確認(rèn)。不過，尋找能特異性地作用于生長抑素陽性的GABA能神經(jīng)元或者作用于介導(dǎo)GABA信號反應(yīng)的GABA受體神經(jīng)元的藥物是至關(guān)重要的。

備