 撰文丨王聰 編輯丨王多魚 排版丨水成文 一說到蘑菇，相信大部分人會(huì)立即想到鮮美的食物。但并非所有的蘑菇都是無毒可食用的，每年因誤食有毒野生菌菇而入院的人不在少數(shù)。不僅如此，有些蘑菇還含有致幻毒素，使人產(chǎn)生繽紛如夢(mèng)境的幻覺，它們含有的裸蓋菇素（psilocybin，也叫賽洛西賓），會(huì)在攝入后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)讓人產(chǎn)生視聽幻覺，是一種具有神經(jīng)致幻作用的神經(jīng)毒素。 之前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，裸蓋菇素、麥角酸二乙基酰胺（LSD）等致幻物質(zhì)能夠有效治療抑郁癥，而這種治療效果背后的機(jī)制卻不完全清楚。 2023年6月5日，芬蘭赫爾辛基大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上發(fā)表了題為：Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB 的研究論文。 這項(xiàng)研究顯示，迷幻藥物L(fēng)SD和脫磷裸蓋菇素（psilocin，裸蓋菇素的代謝物）直接結(jié)合特定受體TrKB，親和力比其他抗抑郁藥物強(qiáng)1000倍，能夠誘導(dǎo)抗抑郁效果。 該研究識(shí)別出了迷幻藥物的一種特異性抗抑郁樣效果的新機(jī)制，且該機(jī)制獨(dú)立于其致幻效果相關(guān)機(jī)制，證實(shí)了TrKB是抗抑郁藥的常見主要作用靶點(diǎn)，為開發(fā)新的治療人類抑郁癥且沒有致幻作用的藥物打開了道路。  致幻藥物具有緩解抑郁癥的潛力，但其致幻作用限制了其臨床應(yīng)用，致幻藥物的致幻作用和緩解抑郁癥作用，被認(rèn)為都是通過激活大腦中5-羥色胺受體來發(fā)揮作用的。 2023年2月16日，加州大學(xué)戴維斯分校的 David E. Olson 教授團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)表了題為：Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors 的研究論文【2】。 這篇 Science 論文顯示，裸蓋菇素（psilocybin）可能通過快速重建神經(jīng)元之間的連接來治療精神疾病，而受體的位置是裸蓋菇素發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵，其與神經(jīng)元內(nèi)的5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）接觸可以促進(jìn)神經(jīng)元之間新連接的生長(zhǎng)。  在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)皿里的神經(jīng)元中，麥角酸二乙基酰胺（LSD）和脫磷裸蓋菇素（psilocin）與受體TrkB（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶）有力結(jié)合。 致幻藥物與TrkB結(jié)合 該研究團(tuán)隊(duì)此前曾發(fā)現(xiàn)，典型的抗抑郁藥物也能結(jié)合和激活TrkB，但效力弱得多。結(jié)合TrKB加強(qiáng)了血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）這種蛋白對(duì)該受體的影響；這導(dǎo)致神經(jīng)元間連接的增加，這意味著神經(jīng)可塑性。 在慢性壓力的小鼠模型中，一劑LSD可產(chǎn)生持續(xù)的抗抑郁樣作用。這些行為效果有賴于LSD與TrkB的結(jié)合，且獨(dú)立于5-羥色胺受體。LSD也與頭部抽搐反應(yīng)有關(guān)，這被認(rèn)為是致幻作用的表現(xiàn)，但這一反應(yīng)依賴于激活5-羥色胺受體，而非TrkB。  致幻藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性依賴于TrkB和BDNF，而不是5-HT2A的激活 這些發(fā)現(xiàn)表明，致幻藥物與TrkB的結(jié)合遠(yuǎn)強(qiáng)于一般抗抑郁藥物，其抗抑郁樣行為的效果依賴于對(duì)TrkB結(jié)合和對(duì)內(nèi)源性BDNF信號(hào)的增強(qiáng)，而不依賴于5-HT2A的激活。這意味著致幻藥物可誘發(fā)獨(dú)立于其致幻作用的抗抑郁作用，表明缺乏5-HT2A活性的高親和力TrkB陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能保留致幻藥物的抗抑郁潛力，而不會(huì)產(chǎn)生致幻作用。 論文鏈接：
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