??????

SS是一種主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫病，尤以涎腺及淚腺受累為主。其臨床表現(xiàn)最常見為口、眼干燥，但也可出現(xiàn)廣泛的多系統(tǒng)損害，包括呼吸、消化、神經(jīng)、泌尿、血液系統(tǒng)等。SS相關(guān)神經(jīng)病變又可分中樞及外周，由于被報道的種類非常多，目前尚沒有國際認(rèn)可的范圍界定，故不同文獻(xiàn)報道的疾病發(fā)生率差異很大，平均約20％的SS患者在其病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。SS相關(guān)中樞神經(jīng)病變歸納起來主要包括以下方面：①局灶病變：如癲癇發(fā)作、小腦綜合征、偏身感覺或運(yùn)動障礙、視神經(jīng)病等；②彌漫病變：如認(rèn)知功能異常、癡呆、神經(jīng)精神異棠、無菌性腦膜腦炎等；③脊髓病變：如急性橫貫性脊髓炎、慢性進(jìn)展性脊髓炎、低位運(yùn)動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)源性膀胱等；④其他病變：有極少SS合并出現(xiàn)進(jìn)展性多發(fā)性硬化樣綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的報道。

自20世紀(jì)80年代起就有脊髓炎和(或)視神經(jīng)炎作為SS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例報道，但直到隨著對視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)這種疾病的認(rèn)識逐漸深入，人們才發(fā)現(xiàn)這部分SS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)非常類似NMO，甚至部分滿足NMO或視神經(jīng)脊髓炎疾病譜(neuromyelitis opfica spectrum disorder，NMOSD)的診斷。目前NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)是Wingerchuk于2006年修訂的：必需滿足橫貫性脊髓炎和視神經(jīng)炎；另外至少滿足以下2項：頭顱MRI不符合多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；脊髓病變在MRI影像上范圍超過3個椎體；NMO-IgG陽性。NMOSD的概念包含：(1)NMO本身；(2)NMO限定形式：①原發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向延伸性脊髓炎(脊髓MRI病灶長度≥3個椎體)；②復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時發(fā)生的視神經(jīng)炎；(3)亞洲視神經(jīng)-脊髓型多發(fā)性硬化；(4)伴自身免疫病的視神經(jīng)炎或縱向延伸性脊髓炎；(5)伴有NMO特征性腦部病灶(下丘腦、胼胝體、腦室周、腦干)的視神經(jīng)炎或脊髓炎。2000年Mochizuki等最早報道一些活檢確診的SS患者具有類似NMO的臨床表現(xiàn)。2008年Sofat和Venables首次報道1例以脊髓炎起病的SS患者檢測血清NMO-IgG陽性。而我國的張偉赫等觀察了4例長節(jié)段橫貫性脊髓炎患者，其中有2例可以診斷SS。此后便出現(xiàn)更多的相關(guān)病例報道及小規(guī)模臨床研究來試圖闡明這2種疾病之間存在的關(guān)系以及是否存在共同的致病機(jī)制。本研究將對近年來關(guān)于這個問題的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在SS當(dāng)中本身就不如在SLE等自身免疫病中常見，符合視神經(jīng)脊髓炎表現(xiàn)的則更少。在Bim-baum等的一項臨床研究中，SS患者157例中有25例(15.9％)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，而這其中共有9例滿足NMOSD的診斷(包括2例可診斷NMO)，占總數(shù)的5.7％。從國內(nèi)的報道來看這一比例更小。費(fèi)允云和張奉春分析北京協(xié)和醫(yī)院的51l例pSS患者，出現(xiàn)中樞神經(jīng)受累的共21例(4.1％)，其中脊髓病變者9例(1.8％)。林瑋等分析1265例pSS患者，神經(jīng)系統(tǒng)受累者60例(5％)，其中僅5例可診斷NMO。

NMO最典型的表現(xiàn)為視神經(jīng)炎引起的視力下降、眼球脹痛、視野缺損等改變及脊髓橫貫性損害引起的雙側(cè)截癱、感覺減退、自主神經(jīng)功能受損等癥狀，如病變發(fā)生于頸部尚可延伸至腦干引起惡心甚至呼吸衰竭。具體到其發(fā)病形式、病程特點、累及部位來看，NMO是一組表現(xiàn)譜比較廣泛的疾病。綜合各項研究總結(jié)的SS合并NMO的病例來看，這些患者既可以NMO亦可以SS起病，繼而通過其他臨床癥狀或輔助檢查發(fā)現(xiàn)并存的第2種疾病。國內(nèi)喬琳等回顧性研究11例pSS合并NMOSD的患者，其中72％以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn)：部分以NMO起痘的患者在診斷NMO時常無明確口眼干燥表現(xiàn)，但經(jīng)過多年隨診，常通過ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體等自身抗體轉(zhuǎn)陽性從而進(jìn)一步檢查確診SS。SS合并的NMO的表現(xiàn)與單純的NMO相比具有一定特征性，例如頸髓更易受累，病灶在縱向上受累范圍多較廣，容易復(fù)發(fā)，更容易同時發(fā)生視神經(jīng)炎與脊髓炎等。

SS和NMO均與自身免疫異常有關(guān)，2種疾病的患者都具有其相對特異性較高的自身抗體，并且這種抗體在疾病的診斷中起重要作用。對于SS而言，血清抗SSA、SSB抗體較為特異(尤其后者)，而NMO的患者很大部分發(fā)現(xiàn)血清中存在NMO-IgG(抗原是表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的水通道蛋白AQP4)，且特異性較高，于是有不少研究者從二者特有的自身抗體入手尋找疾病之間的關(guān)聯(lián)以及抗體的診斷價值。

在對NMO/NMOSD患者的一系列研究中顯示他們血清中ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體的陽性率是比較高的。Pittock等對153例未診斷任何系統(tǒng)性自身免疫病的NMOSD患者(其中有78例可診斷NMO)進(jìn)行研究，有102例(66.7％)血清NMO-IgG陽性，有67例(43.8％)血清ANA陽性，有24例(15.7％)血清抗ENA抗體陽性，抗SSA/SSB抗體陽性率為14.4％。最近的See等的研究觀察到29例NMOSD患者中，血清NMO-IgG陽性率為83.3％，ANA陽性率為48.3％，抗SSA/SSB抗體陽性率為22.1％。喬琳等報道在兩病共存的11例患者中，ANA陽性91％(10例)，抗SSA抗體陽性100％(11例)，抗SSB抗體陽性42％(5例)。似乎二病共存患者中ANA、抗ENA抗體尤其是抗SSA/SSB抗體的陽性率高于單純NMOSD患者的比例。

血清抗AQP4抗體陽性用于診斷NMO的敏感性達(dá)70％，而特異性高達(dá)90％。而抗AQP4抗體是否廣泛存在于SS患者的血清中呢?答案是否定的。在沒有出現(xiàn)明確的類似NMO樣癥狀的SS患者中，其血清抗AQP4抗體的陽性率為0。近期一項樣本較大的觀察中，250例自身免疫疾病患者(含有5例有神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE和4例有神經(jīng)系統(tǒng)受累的SS，但均無NMO類似表現(xiàn))，無一例抗AQP4抗體陽性。另一方面，具有NMO表現(xiàn)的SS患者中該抗體陽性率較高，與單純NMO患者的抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Min等觀察12例有復(fù)發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SS患者(其中9例符合NMOSD)，有8例檢測了血清抗AQP4抗體，其中6例陽性；國內(nèi)報道11例pSS合并NMOSD患者中7例患者進(jìn)行血清AQP4抗體檢測，6例結(jié)果為陽性，1例為陰性。根據(jù)上述結(jié)果，抗AQP4抗體僅特異性地出現(xiàn)在有NMO樣表現(xiàn)的SS患者血清中。

SS的診斷中病理檢查占有重要地位，主要是唇腺(小涎腺)的活組織檢查具有特征性的灶性淋巴細(xì)胞浸潤(每4mm2有大于50個淋巴細(xì)胞聚集)。Javed等研究了NMO患者的小唾液腺病理情況，他們收集了尚未診斷任何系統(tǒng)性自身免疫病的16例符合NMO診斷的患者和9例縱向延伸性橫貫性脊髓炎(LETM)患者，其中20例(其中NMO患者12例、LETM患者8例)做小涎腺活檢，發(fā)現(xiàn)NMO患者12例中有9例顯示涎腺有類似SS的嚴(yán)重炎癥表現(xiàn)，而LETM的8例中有7例有此表現(xiàn)；但這些活組織檢查涎腺有炎癥的患者的抗SSA/SSB抗體陽性率并不高，僅25％；最終符合SS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共4例(NMO與LETM組中各2例)。由于在尚沒有SS表現(xiàn)的NMO患者中要進(jìn)行涎腺活組織檢查較為困難，所以類似的研究非常少見，但這項研究無疑揭示了SS與NMO之間的關(guān)系，即一部分NMO患者的確存在涎腺有炎癥。對于這個結(jié)果可能有2種解釋：①這些具有涎腺炎癥的患者即使接受活組織檢查時尚不能診斷SS，但將來可能發(fā)展為SS；②這部分患者的涎腺炎癥病理與SS患者病理本質(zhì)上并不完全相同，可能NMO患者本身即可由于與AQP相關(guān)的機(jī)制或其他原因引起涎腺炎癥，與SS并不直接相關(guān)。目前僅依賴這些信息尚無法得出結(jié)論，若對這些患者進(jìn)行長期隨訪可能獲得更多信息。

SS和NMO為何可共存于同一患者是大家關(guān)注的焦點，研究者們希望通過對2種疾病的關(guān)系的研究來獲得更多關(guān)于2種疾病發(fā)病機(jī)制的提示。目前2種疾病的致病機(jī)制都沒有完全明了。較為主流的觀點認(rèn)為抗AQP4抗體參與NMO的發(fā)病。AQP4是一種主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水通道蛋白，常見表達(dá)于大腦、脊髓及視神經(jīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞足板表面，而星形膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用參與血腦屏障的維持。而NMO的病理特征是脊髓病灶處可見血管增厚及玻璃樣變性，免疫復(fù)合物及補(bǔ)體以小血管為中心以花瓣樣沉積，病灶處可見中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。研究發(fā)現(xiàn)NMO的病灶與AQP4的分布是一致的，另外病灶處的AQP4的表達(dá)下調(diào)。而且NMO患者僅血清中發(fā)現(xiàn)該抗體，而腦脊液中該抗體含量很少，故推測該抗體是由血液中或其他部位的B細(xì)胞分泌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不能自己合成分泌。據(jù)以上結(jié)果研究者們推斷NMO的發(fā)病機(jī)制可能是血液中的B細(xì)胞在某種抗原的刺激下合成抗AQP4抗體，它們在血腦屏障的薄弱處進(jìn)入腦實質(zhì)，與此處表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞足板的AQP4結(jié)合，從而激活補(bǔ)體、趨化因子等，發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷、神經(jīng)結(jié)構(gòu)壞死及脫髓鞘等改變，同時抗原抗體結(jié)合形成復(fù)合物后促進(jìn)細(xì)胞膜將該復(fù)合物內(nèi)化而表現(xiàn)出病灶部位的AQP4表達(dá)下調(diào)。

水通道蛋白AQP是SS與NMO的重要連接點之一，AQP4被認(rèn)為參與NMO的發(fā)病，而涎腺和淚腺的功能也與AQP密切相關(guān)，相關(guān)研究亦認(rèn)為AQP參與SS的發(fā)病。AQP4除表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還少量表達(dá)于如涎腺、淚腺上皮細(xì)胞、腎遠(yuǎn)端集合管等處，但用抗AQP4陽性的NMO患者的血清進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)這些抗體除結(jié)合于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還可結(jié)合于腎集合管及胃黏膜壁細(xì)胞，但患者并無相關(guān)器官的損害癥狀，并且沒有證據(jù)顯示這些抗體可與涎腺和淚腺表達(dá)的AQP4結(jié)合。另外涎腺和淚腺中最常見的是AQP5而非AQP4，抗AQP4的抗體能否引起涎腺的炎癥反應(yīng)尚待研究。

Wingerchuk及Weinshenker提出系統(tǒng)性自身免疫疾病(SLE或SS)與NMO在發(fā)病機(jī)制上可能存在聯(lián)系的幾種假說，如2種疾病可能具有共同的易感基因和(或)環(huán)境因素，目前發(fā)現(xiàn)一些基因位點與2種疾病的易感性均勻關(guān)聯(lián)(例如HLA、PTPN22、IL23R)；SLE或SS通過產(chǎn)生自身抗體或其他炎癥機(jī)制來制造血腦屏障的漏洞，從而促進(jìn)血液中的抗AQP4抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；或是均以血管炎的方式致病等。但目前尚無確切證據(jù)支持。

合并SS的NMO與單純的NMO的有效治療并不完全一樣，提示在診斷時應(yīng)引起重視。單純的NMO的治療主要包括兩部分，包括急性期治療和緩解期治療。急性期的主要方式是大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊(甲潑尼龍1g/d靜脈滴注)3-7d后改口服激素，如患者對激素不反應(yīng)，則考慮盡早使用血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白的方式。緩解期治療的主要目的是防止復(fù)發(fā)，主要方式是口服小劑量激素同時加用硫唑嘌呤，另外也有嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗有效的個例報道。而作為SS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的NMO，在其急性期除需要激素沖擊外，還需要加用每個月1次的環(huán)磷酰胺以促進(jìn)疾病更好緩解。

SS與NMO共同出現(xiàn)于同一患者是比較罕見的情況，目前尚不清楚NMO只是SS的一種表現(xiàn)形式，或是二病共存為一種獨(dú)立的分類。但是因為二者合并出現(xiàn)的情況與單純的一種疾病的有效治療措施有些不同，故需要引起臨床神經(jīng)科及免疫科醫(yī)生的重視，及時識別隱藏的另一共存疾病，以便更好地治療。因NMO-IgG并不常規(guī)存在于SS患者血清，所以對NMO的診斷特異性較高，對于有脊髓炎、視神經(jīng)炎癥狀的SS患者可以查NMO-IgG明確有無伴隨的NMO；對于以NMO起病的患者可關(guān)注有無口干、眼干等癥狀，如有則可繼續(xù)尋找SS的證據(jù)。另外，對于2種疾病共存的患者的研究有助于揭示2種疾病的發(fā)病機(jī)制。

中華風(fēng)濕病學(xué)雜志  2014年5月第18卷第5期