神經(jīng)脊髓炎 -IgG 抗體陽性與陰性共存的視神經(jīng)脊髓炎疾病譜一家系

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）早期被認(rèn)為是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的特殊亞型。2004 年發(fā)現(xiàn)水通道蛋白 4（AQP4）IgG 抗體后，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，NMO 與 MS 發(fā)病機(jī)制不同，是一種獨(dú)立的疾病，并且將 NMO 擴(kuò)大為視神經(jīng)脊髓炎疾病譜（NMO spectrum disorders，NMOSD），后者包括 NMO、NMO 限定型（單次或復(fù)發(fā)性長節(jié)段脊髓炎、復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生的視神經(jīng)炎）、亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化、伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或長節(jié)段脊髓炎以及伴有 NMO 特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經(jīng)炎或脊髓炎。目前 NMO 發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。AQP4 抗體僅僅是作為生物標(biāo)志物還是致病的真正原因，尚存在爭議。但 NMO 可能是在一定的遺傳背景下發(fā)病的。例如，NMO 在亞洲人群多見，而西方人種少見。最近，Matiello 等對包括東、西方人種的 12 個家系共 25 例 NMO 患者進(jìn)行了分析，認(rèn)為同胞間患病的相對危險(xiǎn)度增加。國內(nèi)對于 NMO 家系也有報(bào)道。但該研究在 NMO-IgG 發(fā)現(xiàn)之前，對于 NMO-IgG 陽性的 NMO 家系尚未見描述，我們將姐妹 2 人患 NMOSD 的一家系報(bào)道如下。

臨床資料 例 1 為先證者（Ⅱ₁），女性，39 歲，于 2000 年出現(xiàn)低熱、頭痛、頭暈、視物模糊，伴雙下肢乏力，于外院行頭顱及脊髓 MRI 示：頭顱 MRI 未見異常；胸 3～5 椎體水平脊髓內(nèi)見散在多發(fā)點(diǎn)片狀信號，T₁WI 低，T₂WI 高信號，部分融合成片，邊界模糊不清。初步診斷為脊髓炎性脫髓鞘病。給予激素治療后癥狀消失。2001 年及 2003 年患者分別在勞累后再次出現(xiàn)胸部以下肢體不能活動，伴胸部以下麻木，無大小便失禁，于外院激素治療后完全恢復(fù)正常。2004 年 9 月無明顯誘因出現(xiàn)高熱，體溫波動于 39-40℃，發(fā)病 1 周后入住我科。入院體格檢查：右側(cè)水平眼震，雙下肢肌力正常，雙膝反射活躍，右下肢 Babinski 征陽性。頭顱 MRI（圖 1a）示：下丘腦、視交叉片狀異常信號，T₂WI 呈高信號影。診斷為“多發(fā)性硬化”，給予甲潑尼龍（1.0g/d×5 d）等對癥支持治療。之后患者使用干擾素β-1α（22 μg）6 個月后停用。隨診至今，無復(fù)發(fā)。2011 年 9 月患者在我院補(bǔ)測血清 NMO-IgG 抗體（間接免疫熒光法，購自 EUROIMMUN 公司，德國）為陰性。

例 2 為先證者之妹（Ⅱ₂），38 歲，于 2011 年 8 月無明顯誘因發(fā)熱，最高達(dá) 39.0℃，多在下午發(fā)熱，持續(xù) 3-4 h，自服布洛芬后可退熱。2011 年 9 月突然出現(xiàn)發(fā)作性右頸部、軀干、四肢皮膚瘙癢，伴一過性全身疼痛，每天發(fā)作 5-6 次，夜間可痛醒。疼痛時(shí)皮膚出現(xiàn)紅斑，緩解后可自行消退。同時(shí)出現(xiàn)惡心、反復(fù)劇烈嘔吐，體重減輕 5 kg，5d 后入院。體檢：雙上肢腱反射亢進(jìn)，雙上肢 Rossolimo 征（+），左下肢 Babinski 征（+）?；?yàn)：腦脊液壓力 60 mm H₂O（1mm H₂O=0.0098 kPa），白細(xì)胞：46×10⁶/L，淋巴細(xì)胞 0.20，中性粒細(xì)胞 0.80，糖、氯化物及蛋白均正常，腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性。風(fēng)濕、免疫指標(biāo)均正常。血清 NMO-IgG 抗體檢測陽性。頭顱 MRI（圖 1b）示視交叉、下丘腦及延髓背側(cè) T₂WI、T₂FLAIR 呈高信號影，增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化；脊髓 MRI 示：頸 2、5 椎體水平頸髓內(nèi)見斑片狀 T₂WI 稍高信號影，增強(qiáng)掃描病灶可見強(qiáng)化。頸 6 及胸 1、7 椎體，胸 4、5 水平胸髓內(nèi)見斑片狀 T₂WI 稍高信號影，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化（圖 2）。患者于人院第 11 天突然出現(xiàn)右眼痛伴視力下降。眼科檢查示：右眼上視野缺損，右眼視力 50 cm 僅辨指數(shù)，左眼視力 0.25。立即給予甲潑尼龍沖擊治療（1.0 g/d×5 d），同時(shí)加用硫唑嘌呤、普瑞巴林等治療，患者視力逐漸改善，瘙癢及疼痛癥狀消失。

先證者的另 2 名同胞弟弟及其妹妹（Ⅱ3、Ⅱ4、Ⅱ5）均無任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，血清 NMO-IgG 均為陰性（圖 3）。

圖 1 a．例 1 的頭顱 MRI T2WI 提示下丘腦病灶（箭頭）；b．例 2 的頭顱 MRI T2FLAJR 提示下丘腦及延髓背側(cè)病灶（箭頭）

圖 2 例 2（Ⅱ2）的頸 2、5 椎體水平頸髓內(nèi)見斑片狀 T2WI 稍高信號影（a，箭頭）；頸 6 及胸 1、7 椎體，胸 4、5 水平胸髓內(nèi)見斑片狀 T2WI 稍高信號影（b，箭頭）

圖 3 NMOSD 的家系圖譜

討論 NMO-IgG 抗體的發(fā)現(xiàn)和 NMOSD 的提出，使得以往診斷為 MS 的部分患者需要重新診斷為 NMOSD，因?yàn)楝F(xiàn)在認(rèn)為 MS 與 NMOSD 具有不同的治療方案及預(yù)后。先證者（Ⅱ1）發(fā)病時(shí)間為 2000 年，按照當(dāng)時(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者符合 MS 診斷，但目前根據(jù)臨床及影像學(xué)支持 NMOSD（下丘腦綜合征）診斷?；颊哐?NMO-IgG 抗體陰性，有報(bào)道認(rèn)為，NMO 下丘腦病灶與 AQP4 抗體有關(guān)，因?yàn)橄虑鹉X富含 AQP4 抗原，但本例患者盡管存在下丘腦病灶，NMO-IgG 抗體卻為陰性，提示部分 NMO 下丘腦病灶可能并非 NMO-IgC 抗體介導(dǎo)。我們的前期研究中也發(fā)現(xiàn) NMO 患者顱內(nèi)病灶多樣，NMO-IgG 抗體可能不是其發(fā)病的惟一機(jī)制。Qiu 等報(bào)道部分 MS 患者存在下丘腦病灶，而 NMO-IgG 陰性。Sellner 等認(rèn)為，血清 NMO-IgG 陰性的 NMO 的發(fā)病可能與病毒或細(xì)菌感染相關(guān)。Huppke 等對血清 NMO-IgG 抗體陰性的 NMO 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其臨床癥狀通常比血清 NMO-IgG 陽性的患者癥狀更輕，臨床治療以類固醇為主，而無需免疫抑制劑。此例患者 2004 年至今未見復(fù)發(fā)，提示 NMO-IgG 抗體陰性的下丘腦損傷的 NMOSD 患者預(yù)后良好。

Matiello 等研究發(fā)現(xiàn) NMO-IgG 陽性 NMOSD 患者癥狀嚴(yán)重，預(yù)后差，應(yīng)使用免疫抑制劑治療。例 2（Ⅱ₂）血清 NMO-IgG 陽性，其 MRI 病灶位于下丘腦、延髓背側(cè)、視交叉等部位，為 AQP4 蛋白高表達(dá)區(qū)域，該患者住院過程中出現(xiàn)雙眼視神經(jīng)炎，NMO 診斷明確。該患者預(yù)后差，已加硫唑嘌呤治療。

對散發(fā) NMO 患者進(jìn)行 HLA 等位基因研究發(fā)現(xiàn)，血清 NMO-IgG 陽性患者 HLA-DPB1*0501 等位基因出現(xiàn)頻率較 MS 高。我們的研究也發(fā)現(xiàn) HLA-DPB1*0501 等位基因是南方漢族人群 NMO 易患基因，與 NMO-IgG 抗體的產(chǎn)生有相關(guān)性。也有研究則認(rèn)為血清 NMO-IgG 陽性高加索人群 NMO 發(fā)病與 HLA-DRB1*03 相關(guān)。Kim 等研究發(fā)現(xiàn)，位于 CYP7A1 基因啟動子單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) rs3808607 對韓國 NMO 發(fā)病具有保護(hù)作用。

國外多個報(bào)道 NMO、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎及復(fù)發(fā)性脊髓炎有家族聚集傾向，認(rèn)為 NMO 及其譜系可能存在與致病相關(guān)的易患基因。本研究是國內(nèi)首次報(bào)道漢族姐妹同患 NMO 譜系疾病。積極尋找 NMO 的遺傳易患基因有助于進(jìn)一步明確 NMO 及其譜系疾病的病因及發(fā)病機(jī)制。