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相關(guān)論文成果已于10月24日在線發(fā)表在國(guó)際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《自然.醫(yī)學(xué)》雜志上。（doi:10.1038/nm.4200） 通過(guò)激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤是極具誘惑力的發(fā)展方向，盡管單一的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑作為腫瘤免疫治療，顯示出很好的前景和希望，但是目前的腫瘤免疫療法仍未充分發(fā)揮這一抗癌新手段的治療潛力。 特別是晚期實(shí)體瘤當(dāng)中往往存在復(fù)雜的免疫負(fù)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，僅靠單一免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路阻斷并未能真正有效應(yīng)對(duì)晚期腫瘤。 因此，聯(lián)合免疫療法應(yīng)運(yùn)而生。 聯(lián)合免疫治療：將多種免疫治療措施有機(jī)地組合起來(lái)，達(dá)到治療中腫瘤的目的。 在本論文中，研究者們聯(lián)合使用四種不同的免疫刺激方式，同時(shí)激活黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌成瘤小鼠的固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，這一治療方式實(shí)現(xiàn)了對(duì)具有高度侵襲性晚期腫瘤組織的完全消解，顯示出驚人的治療效果。 如下圖所示，組成單位有： ①腫瘤抗原單克隆抗體； ②腫瘤疫苗； ③細(xì)胞因子； ④免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體。 論文通訊作者Irvine博士說(shuō)，“我們的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)適當(dāng)?shù)男盘?hào)組合方式，可以誘發(fā)機(jī)體的內(nèi)在免疫系統(tǒng)克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制障礙這一難題。” 并且這種治療方式未來(lái)可以應(yīng)用于其他多種腫瘤的治療當(dāng)中，并且可以誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)，新出現(xiàn)的或者經(jīng)過(guò)初次治療后仍然存留的腫瘤細(xì)胞將會(huì)被清除。
眾所周知，腫瘤細(xì)胞通常通過(guò)分泌多種活性介質(zhì)抑制免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，這使得自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫殺傷效應(yīng)極其困難。為了解決這一難題，研究人員不斷嘗試著多種方式和途徑，以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的兩個(gè)重要分支——固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)。 而固有免疫系統(tǒng)由多種非特異性分子和細(xì)胞構(gòu)成，包括抗菌肽、促炎分子以及巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。研究人員試圖通過(guò)使用抗體分子結(jié)合于腫瘤細(xì)胞表面，募集和激活其他免疫細(xì)胞和活性分子，激活免疫系統(tǒng)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的加強(qiáng)攻擊作用。 下面一起來(lái)看看此次重大突破的誕生歷程： 在2015年： Wittrup博士（論文的一通訊作者）就發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用腫瘤特異性抗體和白介素2（IL-2）進(jìn)行給藥，可以顯著終止小鼠黑色素腫瘤的生長(zhǎng)。而令人驚喜的是，如果進(jìn)一步聯(lián)合過(guò)繼性T細(xì)胞療法則會(huì)獲得更好的腫瘤抑制效果。 必須提到的是，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)另一重要分支——獲得性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成員，可特異性地靶向和識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞的獲得性免疫應(yīng)答。 在同一期間： Irvine（論文的一通訊作者）實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)出一種T細(xì)胞疫苗，該疫苗分子通過(guò)偶聯(lián)于血液循環(huán)中的白蛋白分子，從而被運(yùn)送到外周淋巴結(jié)之中。在淋巴結(jié)中，該疫苗分子可以強(qiáng)烈地刺激T細(xì)胞的大量增殖，產(chǎn)生的T細(xì)胞可特異性地靶向攜帶有該疫苗分子的靶細(xì)胞。 隨后： Wittrup和Irvine進(jìn)行合作，探究腫瘤抗原特異性抗體、IL-2以及T細(xì)胞疫苗的聯(lián)合應(yīng)用能否收到更好的腫瘤抑制效果。“我們的靶向淋巴結(jié)疫苗可以強(qiáng)烈地激活獲得性免疫應(yīng)答，而我們也可以有效地激發(fā)固有免疫系統(tǒng)”，Irvine說(shuō)。 “于是我們猜想，是否可以整合這兩種治療手段以產(chǎn)生更有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，將機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用起來(lái)。” Irvine進(jìn)一步補(bǔ)充到。 最終研究方案： Wittrup和Irvine的治療方案包括如下四個(gè)部分：靶向腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體，腫瘤細(xì)胞特異性疫苗，白介素2，以及PD-1阻斷劑，這些分子均可有效地激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。 其中，疫苗分子誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞特異性T細(xì)胞，白介素2促進(jìn)T細(xì)胞快速增殖，抗體分子可以招募其他的免疫細(xì)胞以增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，而PD-1阻斷劑則維持T細(xì)胞長(zhǎng)效的激活狀態(tài)。 隨后，研究者們將這一治療方案應(yīng)用于三種不同的小鼠腫瘤模型——黑色素瘤，淋巴瘤以及乳腺癌模型。由于這些腫瘤具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用，因此，通常比接種在小鼠體內(nèi)的人類腫瘤更難于治療。 接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三種腫瘤模型中大約75%的腫瘤被完全清除。并且，六個(gè)月之后研究人員再次將相同的腫瘤細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞很快便被免疫系統(tǒng)進(jìn)行識(shí)別和清除。
對(duì)此，Wittrup說(shuō)：“據(jù)我們所知，從未有人單純利用生物分子藥物注射的方式，而不通過(guò)T細(xì)胞移植回輸?shù)姆椒?，?lái)治療已經(jīng)成長(zhǎng)起來(lái)的如此之大的腫瘤?！?/span> 該治療案例的成功，對(duì)于難治性實(shí)體瘤腫瘤的免疫療法是一次重大突破。 未來(lái)，腫瘤免疫療法尤其是多種手段聯(lián)合治療策略將會(huì)繼續(xù)在該領(lǐng)域大放異彩，而令人欣喜的是，目前已有不少聯(lián)合免疫療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)評(píng)估階段。 啟示于Irvine和Wittrup的重大發(fā)現(xiàn)，可以預(yù)見(jiàn)研究者們將嘗試通過(guò)設(shè)計(jì)不同的抗體和疫苗類型并聯(lián)合應(yīng)用于不同種類癌癥的治療。據(jù)了解，Irvine課題組甚至正在開(kāi)發(fā)另外一種治療方略，即使在不知道腫瘤疫苗靶標(biāo)的情況之下仍然可以將之應(yīng)用于特定腫瘤的免疫治療。
參考文獻(xiàn)：Eradication of largeestablished tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate andadaptive immune responses. doi:10.1038/nm.4200
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