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哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 于波 無論用于一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，他汀均能夠顯著減少心血管事件。除降低LDL-C外，各國(guó)學(xué)者嘗試觀察了他汀獲益的其他機(jī)制，包括對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。2016年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科于波教授等在《美國(guó)心臟病雜志》（Am J Cardiol.2016;117:800-806）發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，這是首個(gè)采用連續(xù)多模式影像學(xué)方法（血管內(nèi)超聲[IVUS]和光學(xué)相干斷層掃描[OCT]）比較高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊體積和構(gòu)成影響的前瞻性、隨機(jī)研究，為我們了解他汀心血管獲益的機(jī)制提供了非常有價(jià)值的數(shù)據(jù)。 研究概論 單中心、隨機(jī)、開放式研究，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在輕中度病變，狹窄程度20%~70%；②OCT提示為富含脂質(zhì)的斑塊，定義為纖維帽厚度≤120 μm，脂質(zhì)環(huán)弧度≥100℃；③LDL-C水平為70~160 mg/dl。將受試者隨機(jī)至阿托伐他汀60 mg/d（AT 60 mg）或20 mg/d（AT 20 mg）治療1年。 AT 60 mg組27例患者36個(gè)富含脂質(zhì)的斑塊，AT 20 mg組19例患者30個(gè)富含脂質(zhì)的斑塊被納入研究。在基線、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，以O(shè)CT觀察斑塊纖維帽厚度。薄帽纖維粥樣瘤定義為橫斷面圖像中富含脂質(zhì)斑塊≥2個(gè)象限且纖維帽厚度≤65 μm。以IVUS評(píng)價(jià)斑塊負(fù)荷，計(jì)算斑塊總體積（TAV）和斑塊體積百分比（PAV）。 （1）兩組LDL-C均顯著降低，AT 60 mg組降幅更大 兩組從基線到6個(gè)月時(shí)LDL-C水平均顯著降低（AT 60 mg組：114±23 mg/dl到66±22 mg/dl；AT 20 mg組：115±28 mg/dl到76±28 mg/dl；P值均<0.001）。12個(gè)月時(shí)ldl-c未進(jìn)一步降低。at 60="" mg組相比at="" 20=""> （2）兩組纖維帽厚度均顯著增加，薄帽纖維粥樣瘤比例顯著下降，AT 60 mg作用更強(qiáng) 兩組患者從基線到6個(gè)月、直至12個(gè)月纖維帽厚度持續(xù)增加（兩組兩個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)與基線相比，P<0.001）。6個(gè)月和12個(gè)月隨訪時(shí)，at 60="" mg相比at="" 20="">冠狀動(dòng)脈薄帽纖維粥樣瘤比例均較基線顯著下降（P<0.001，圖3）。6個(gè)月隨訪時(shí)，at 60="" mg組比at="" 20="">冠狀動(dòng)脈薄帽纖維粥樣瘤比例顯著更低，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著更少（P<> （3）兩組斑塊負(fù)荷（TAV和PAV）無顯著變化 AT 60 mg和AT 20 mg組6個(gè)月時(shí)相比基線的斑塊負(fù)荷變化：TAV，-1.6±13% vs. -2.8±12%；PAV，-0.5±6.5% vs. 0.9±10%。兩組12個(gè)月時(shí)相比基線的斑塊負(fù)荷變化：TAV，-2.2±12% vs. -1.8±14%；PAV，0.01±8.0% vs. 0.2±8.1%。與基線相比均無顯著差異。
研究解讀 2013年，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）動(dòng)脈粥樣硬化與血管生物學(xué)工作組撰文指出，大約四分之三的冠狀動(dòng)脈血栓由斑塊破裂引起。易損斑塊的特點(diǎn)包括薄的纖維帽、大的壞死核心和較多的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖維帽的厚度與斑塊破裂關(guān)系密切。Ge等對(duì)破裂的斑塊進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)纖維帽厚度<0.7> OCT空間分辨率≤20 μm，能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)斑塊纖維帽厚度和巨噬細(xì)胞含量。通過這一先進(jìn)的影像學(xué)手段，本研究發(fā)現(xiàn)無論是AT 60 mg組還是AT 20 mg組，用藥6個(gè)月均可顯著增加斑塊纖維帽厚度，降低薄帽纖維粥樣瘤比例。繼續(xù)治療到12個(gè)月時(shí)，這一作用進(jìn)一步加強(qiáng)。提示他汀能快速穩(wěn)定富含脂質(zhì)的冠狀動(dòng)脈斑塊，且這種穩(wěn)定作用維持時(shí)間較長(zhǎng)。同時(shí)，他汀穩(wěn)定斑塊作用與他汀治療強(qiáng)度相關(guān)，高強(qiáng)度他汀比中等強(qiáng)度他汀作用更強(qiáng)。 既往一些研究同樣證實(shí)了他汀增加斑塊纖維帽厚度的作用，且他汀治療強(qiáng)度越大，該作用越明顯。Takarada等采用OCT發(fā)現(xiàn)他汀治療9個(gè)月相比安慰劑更多增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者非罪犯病變的粥樣斑塊纖維帽厚度。近期，一項(xiàng)前瞻性O(shè)CT研究發(fā)現(xiàn)，日本人群應(yīng)用AT 20 mg/d相比AT 5 mg/d能明顯增加纖維帽厚度。 目前認(rèn)為，他汀類藥物通過多種途徑穩(wěn)定斑塊，包括：減少斑塊中脂質(zhì)核心；增厚纖維帽；抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)；抗氧化作用；保護(hù)內(nèi)皮等。已知炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展的全過程。既往對(duì)ACS患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是破裂斑塊中的主要細(xì)胞成分。斑塊的纖維帽中侵入的巨噬細(xì)胞越多，斑塊就越脆弱，這與巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致纖維帽變薄有關(guān)。 在本研究中，高強(qiáng)度他汀治療6個(gè)月時(shí)相比中等強(qiáng)度他汀顯著減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。既往Massimo Puato等的研究納入60例高膽固醇血癥患者，在行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前3個(gè)月給予調(diào)脂治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀10 mg/d（AT 10 mg）和阿托伐他汀 80 mg/d（AT 80 mg）相比消膽胺8 g/d+谷甾醇2.5 mg/d顯著減少頸動(dòng)脈粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞含量，同時(shí)AT 80 mg比AT 10 mg減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的作用更顯著。 雖然斑塊的危害不是以大小來進(jìn)行衡量，更重要的是看斑塊的性質(zhì)，但既往一些研究發(fā)現(xiàn)，他汀能夠逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。ESTABLISH研究為隨機(jī)、開放式研究，納入70例亞洲ACS-PCI患者，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀20 mg/d治療6個(gè)月可使IVUS測(cè)得的斑塊體積縮小13.1%（P<0.0001）。而常規(guī)治療組（飲食控制，ldl-c>150 mg/dl時(shí)加用膽固醇吸收抑制劑）斑塊體積增加8.7％，動(dòng)脈粥樣硬化仍在進(jìn)展。在本研究中AT 20 mg和AT 60 mg治療12個(gè)月未顯著減少PAV和TAV。作者認(rèn)為，其原因可能是由于樣本量小、入組患者的斑塊情況、隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)和所采用他汀劑量比其他研究更低。 ASAP研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選325例高膽固醇血癥患者，用頸動(dòng)脈B型超聲評(píng)價(jià)了阿托伐他汀40/80 mg/d和辛伐他汀20/40 mg/d對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的作用。隨訪2年后的結(jié)果顯示，阿托伐他汀組IMT減少（-0.031 mm，P=0.0017），而辛伐他汀組IMT增加（0.036 mm，P=0.0005），同時(shí)兩組間達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001）。上述研究提示他汀能夠逆轉(zhuǎn)動(dòng)粥斑塊進(jìn)展。 小結(jié) 本研究采取IVUS和OCT這兩種血管內(nèi)成像技術(shù)，從宏觀（斑塊體積）和微觀（斑塊構(gòu)成）角度全面評(píng)價(jià)了不同強(qiáng)度他汀治療對(duì)斑塊的影響。顯示高強(qiáng)度他汀和中等強(qiáng)度他汀治療6個(gè)月即能夠增厚纖維帽，快速穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，且高強(qiáng)度他汀的作用更大 ，高強(qiáng)度他汀治療1年時(shí)，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊作用更顯著。這項(xiàng)研究為他汀的心血管獲益提供了機(jī)制上的線索。在未來，有必要進(jìn)一步開展研究，觀察他汀增加纖維帽厚度的作用和臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。 （來源：《國(guó)際循環(huán)》編輯部） |
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