一旦癌細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性，任憑藥物再“強(qiáng)橫”也無計(jì)可施。所以，科學(xué)家們一邊研究針對癌細(xì)胞的靶向藥物，一邊尋找癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的原因，并試圖阻止癌細(xì)胞這種自己保護(hù)的機(jī)制。

■本報(bào)記者 袁一雪

在全國腫瘤登記中心發(fā)布的2015年年報(bào)中顯示，目前我國每年新發(fā)癌癥病例約為312萬例，平均每天確診8550人，每分鐘就有6人被診斷為癌癥，平均10秒鐘就有一人被確診。

在目前對腫瘤治療的方法中，化療是一種全身性治療，能消除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移病灶，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。雖然化療療效顯著，但副作用也很明顯，這種藥物本身毒性較高，所以限制了更高劑量的應(yīng)用，也就限制了其療效。更重要的是，腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物會(huì)產(chǎn)生抗藥性，有數(shù)據(jù)顯示，在因癌癥而死亡的病人中，90%以上與腫瘤細(xì)胞的抗藥性有關(guān)，尤其是多藥抗藥性。

近日，來自西班牙納瓦拉大學(xué)、波蘭雅蓋隆大學(xué)醫(yī)學(xué)院、匈牙利塞格德大學(xué)和德國薩爾州大學(xué)的研究人員表明，一類新發(fā)現(xiàn)的分子，被稱為硒化合物，可以殺死多耐藥的小鼠癌細(xì)胞。這篇發(fā)表在《生物有機(jī)與藥物化學(xué)快報(bào)》上的研究顯示，這種硒化合物分子可以阻斷癌細(xì)胞對抗癌藥物的防御功能，從而殺滅多重耐藥癌細(xì)胞。

奮起抵抗的癌細(xì)胞

這篇論文的探究結(jié)果顯示，當(dāng)通過化療手段治療癌癥時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)適應(yīng)這種環(huán)境并開啟自我防御機(jī)制，其中包括藥物外排、DNA損傷修復(fù)、生存相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)、抗凋亡和細(xì)胞內(nèi)存活信號(hào)通路激活等。其中藥物外排，則是癌細(xì)胞“自帶”的一種防御機(jī)制，需要“外排泵”將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出，保證癌細(xì)胞的繼續(xù)存活?！安徽撌腔熯€是靶向治療，如果藥物被癌細(xì)胞泵出，就有可能導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生?！敝袊茖W(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員季紅斌在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)解釋說。

這種“外排泵”，實(shí)際上是一種細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，被激活后可以將藥物反推出細(xì)胞。而腫瘤產(chǎn)生耐藥性的重要原因就是一種名為“ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵”在腫瘤干細(xì)胞中的過度表達(dá)。這個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)泵的家族龐大，目前發(fā)現(xiàn)共有49名成員，其中11個(gè)與多藥抗藥性有關(guān)。此次研究涉及到的就是一種名為其家族中的ABCB1。

幸運(yùn)的是，此次研究還發(fā)現(xiàn)，這種蛋白并非會(huì)一直叛變。這篇論文的第一作者、來自西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員提到，在之前的研究中，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了57種能抑制癌細(xì)胞生長，甚至殺死癌細(xì)胞的新分子。而當(dāng)翻閱關(guān)于“類似化合物”的文章后，他們發(fā)現(xiàn)，硒化合物可以阻斷這些外排泵。

關(guān)閉癌細(xì)胞耐藥通道

不僅是硒化合物，為了對抗癌細(xì)胞的耐藥性，不少研究人員都投身此項(xiàng)研究中。

我國中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部主任符立梧領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)也一直致力于抑制腫瘤的多藥抗藥性的研究，并發(fā)現(xiàn)一系列藥物可逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤的多藥抗藥性。他們將原本用于植物研究領(lǐng)域的siRNA技術(shù)，首次用于腫瘤研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)將編碼跨膜蛋白ABCB1的mdr1基因“沉默”后，可讓出現(xiàn)抗藥性的腫瘤細(xì)胞提高對抗癌藥物的敏感性。

2015年，來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院的梁高林課題組設(shè)計(jì)了一種可在癌細(xì)胞內(nèi)“智能”自組裝成納米藥物的策略，與常見的通過抑制MDR外排泵作用或利用納米載體負(fù)載大量藥物的方法不同，這些納米藥物在癌細(xì)胞內(nèi)酯酶作用下緩慢釋放出游離的紫杉醇從而殺死癌細(xì)胞。

尋找癌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)基因工程浩大

雖然針對癌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)基因的研究一直是科學(xué)家研究的重點(diǎn)，但是要從人體如繁星般的DNA中尋找到關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)基因并予以“精準(zhǔn)打擊”著實(shí)不是件易事?！澳壳白龅幂^好的是肺癌中的EGFR靶向治療?！奔炯t斌表示。

此次，參與研究的西班牙研究員也表示：“癌癥研究的最終目的，是給予因患癌癥而生命可危的人們更多機(jī)會(huì)。藥物研發(fā)需要投入大量的精力和時(shí)間，而我們團(tuán)隊(duì)目前呈現(xiàn)出的結(jié)果只是初步的。但將我的努力投諸于這場戰(zhàn)斗，即使是這些初步階段，都使我滿足。我希望，我們未來的工作能作為開發(fā)新藥物的基礎(chǔ)，到達(dá)需要它們的病人手上。”

《中國科學(xué)報(bào)》 (2016-07-29 第4版 新知)