骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。第三次美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)[1](NationalHealthandNutritionExaminationSurveyⅢ，NHANESⅢ)顯示，超過990萬(wàn)美國(guó)人患骨質(zhì)疏松癥，約有4310萬(wàn)美國(guó)人患骨量減少。每2位白人女性中就有1位一生中發(fā)生過骨質(zhì)疏松性骨折，男性為每5人中有1位患骨質(zhì)疏松性骨折[2]。隨著人類壽命延長(zhǎng)和老齡化社會(huì)的到來，骨質(zhì)疏松癥已成為全球健康問題，中國(guó)也不例外。北京等地區(qū)基于影像學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查[3]顯示，50歲以上婦女脊柱骨折的患病率為15%，相當(dāng)于每7位50歲以上婦女中就有1位發(fā)生過脊柱骨折。骨質(zhì)疏松性骨折會(huì)導(dǎo)致病殘率和死亡率的增加。如發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi)死亡率超過未發(fā)生髖部骨折的8.4%～36%[4]。雖然椎體骨折的死亡率較低，但也會(huì)給患者帶來疼痛、殘疾、畸形等負(fù)擔(dān)。治療骨質(zhì)疏松性骨折需要投入巨大的人力和財(cái)力，造成沉重的家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，盡早預(yù)防可以避免骨質(zhì)疏松性骨折，即使發(fā)生過骨折，當(dāng)采取治療后也可以有效降低再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此，提高對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)，尤其做到早期診斷、及時(shí)預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)并采取規(guī)范的防治措施十分重要。

2014年4月，美國(guó)骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NationalOsteoporosisFoundation，NOF)發(fā)布了新版預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥臨床指南[5]，適用人群為美國(guó)絕經(jīng)后女性及中老年男性(≥50歲)。以下就該指南與讀者做一交流，尤其是較2013版更新的部分，旨在提高臨床管理中對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)和臨床實(shí)踐水平。

基礎(chǔ)防護(hù)措施

(1)評(píng)估患骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

(2)攝入足夠的鈣(50～70歲男性：1000mg/d; 超過50歲女性及超過70歲的男性：1200mg/d)，如果飲食中鈣攝入不足則使用鈣補(bǔ)充劑。

(3)攝入足夠的維生素D：對(duì)于50歲及以上人群，NOF 推薦的維生素D攝入量為800～1000IU/d，同時(shí)也建議在高?；颊咧斜O(jiān)測(cè)血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitaminD，25(OH)D]水平。NOF 建議維持25(OH)D水平在約75nmol/L(30ng/ml)。

(4)推薦規(guī)律的負(fù)重及肌肉強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)以改善身體的靈活性、力量、姿勢(shì)及平衡，還可維持和改善骨強(qiáng)度，并能降低跌倒、骨折風(fēng)險(xiǎn)。

5)評(píng)估跌倒風(fēng)險(xiǎn)以及提供合理的防跌倒措施(如居住環(huán)境的安全性評(píng)估、平衡訓(xùn)練、糾正維生素D不足、避免使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、謹(jǐn)慎使用降壓藥物以及必要時(shí)矯正視力)。

(6)避免吸煙和過量飲酒。

(7)每年測(cè)量身高。

診　　斷

推薦臨床醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的病史采集以及體格檢查，結(jié)合骨密度(bonemineraldensity，BMD)評(píng)估及椎體影像學(xué)檢查以診斷骨質(zhì)疏松癥，還可應(yīng)用FRAX?(http：//www.shef.ac.uk/FRAX/)以評(píng)估10年骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的概率。需要強(qiáng)調(diào)的是，診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥前需要篩查能夠?qū)е鹿琴|(zhì)疏松的繼發(fā)性因素，尤其對(duì)于那些近期發(fā)生骨折、多發(fā)骨折以及BMD非常低的患者，以免延誤原發(fā)疾病的治療。

臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥的WHO標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于絕經(jīng)后婦女以及≥50歲的中老年男性，發(fā)生了脆性骨折和/或BMD的T值≤-2.5;當(dāng)T值≤-2.5合并脆性骨折時(shí)可以診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。而對(duì)于未絕經(jīng)婦女以及<50歲男性，以上標(biāo)準(zhǔn)并不適用，國(guó)際臨床骨測(cè)量學(xué)會(huì)(theInternationalSocietyforClinicalDensitometry，ISCD)推薦使用Z值，Z值≤-2.0則被認(rèn)為是“骨量低于該年齡預(yù)期范圍”狀態(tài)。

1.哪些人群需查BMD?

BMD結(jié)果為診斷OP的關(guān)鍵。BMD與骨強(qiáng)度強(qiáng)相關(guān)，并且可以預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。NOF推薦以下人群應(yīng)測(cè)定BMD：①年齡≥65歲女性和≥70歲男性;②有骨折危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)后婦女及50～69歲男性;③50歲后發(fā)生過骨折的成人;④患有能使骨量丟失的疾病或使用能使骨量丟失的藥物的成人。

2.椎體影像學(xué)檢查的適用人群

由于大多數(shù)患者首次腰椎骨折時(shí)往往無(wú)癥狀，因此診斷常常被延誤。發(fā)生椎體骨折可以直接診斷為OP并啟動(dòng)抗骨質(zhì)疏松藥物治療。另外，是否合并椎體骨折還會(huì)影響OP嚴(yán)重程度的判斷。首次椎體骨折發(fā)生后，椎體骨折再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)提高5倍，發(fā)生其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)提高2～3倍[6]。因此，評(píng)估椎體骨折情況十分重要。NOF推薦以下人群需行椎體骨折評(píng)估：

(1)椎體、全髖或股骨頸BMD的T值≤-1.0的70歲及以上女性和80歲及以上男性;

(2)椎體、全髖或股骨頸BMD的T值≤-1.5的65～69歲女性和70～79歲男性;

(3)有特定骨折危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)后婦女及≥50歲的中老年男性。危險(xiǎn)因素包括：①發(fā)生在成人期的非暴力骨折史;②與20歲的峰值身高相比，身高縮短4cm及以上;③與前一次測(cè)量的身高相比，身高縮短2cm及以上;④近期或長(zhǎng)期的糖皮質(zhì)激素使用史。

可以使用胸腰椎側(cè)位片或者基于雙能X線吸收儀(dual-energyX-rayabsorptiometry，DXA)的側(cè)位椎體骨折評(píng)估系統(tǒng)(lateralvertebralassessment，VFA)以診斷是否存在椎體骨折。當(dāng)完成首次椎體影像檢查后，只有在出現(xiàn)身高縮短、新發(fā)背痛或身體姿勢(shì)改變時(shí)才需要復(fù)查。另外，由于藥物治療期間有新發(fā)椎體骨折的患者不適合停藥，因此本指南較2013版更新之處在于當(dāng)考慮停藥時(shí)也應(yīng)復(fù)查椎體影像。

3.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(Boneturnovermarkers，BTMs)

BTMs雖然不能用于診斷骨質(zhì)疏松癥，但是測(cè)定BTMs的意義在于[7]：

(1)對(duì)于未治療的患者，可獨(dú)立于BMD以預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn);

(2)預(yù)測(cè)未治療患者骨量丟失的速率;

(3)藥物治療3～6月后，可用于預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)降低的程度;

(4)預(yù)測(cè)藥物治療升高BMD的程度;

(5)幫助判斷患者的依從性以及對(duì)藥物治療的反應(yīng);

(6)幫助決定“藥物假期(drugholiday)”的時(shí)間(該方面的臨床證據(jù)較少，相關(guān)研究正在進(jìn)行)。

4.關(guān)于FRAX?的應(yīng)用

NOF推薦使用FRAX?以評(píng)估未來10年的髖部骨折以及主要骨質(zhì)疏松性骨折(椎體、髖部、前臂以及肱骨近端骨折)發(fā)生的概率。需要指出的是FRAX?中未納入椎體BMD以及其他與骨折相關(guān)的危險(xiǎn)因素(如跌倒)。因此，F(xiàn)RAX?會(huì)低估股骨頸BMD正常但腰椎BMD低的人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外，該指南中治療閾值的界定是根據(jù)美國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)等調(diào)查所得，雖然該算法可應(yīng)用于中國(guó)大陸及香港人群，但目前尚無(wú)中國(guó)人群的治療閾值。

藥物治療

如前所述，在啟動(dòng)藥物治療前需要排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的可能性，并完成骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、病史采集及體格檢查、BMD及椎體影像學(xué)檢查、BTMs測(cè)定等。此外，基礎(chǔ)治療措施應(yīng)貫徹始終(具體見本文第一部分)。

1.藥物治療的適應(yīng)證

(1) 髖部或椎體(包括臨床及無(wú)癥狀)骨折：已經(jīng)有大量證據(jù)[8-12]表明無(wú)論BMD如何，發(fā)生髖部及椎體骨折后進(jìn)行藥物治療可以降低再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

(2) 股骨頸、全髖或者腰椎BMD的T值≤-2.5：大量研究[9,13,14]數(shù)據(jù)表明，藥物治療可以降低骨質(zhì)疏松癥(根據(jù)BMD診斷)患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

(3) 骨量減少(股骨頸或腰椎BMD的T值介于-1.0～-2.5)，并且FRAX?計(jì)算的10年髖部骨折概率≥3%或者10年任何主要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%的絕經(jīng)后婦女及≥50歲中老年男性(該閾值是美國(guó)的治療閾值，目前尚無(wú)中國(guó)人的治療閾值)[15,16]。

需要強(qiáng)調(diào)的是，該指南指出治療適應(yīng)證僅為建議而非必須遵守的規(guī)則。臨床上所有的治療決策還需要綜合考慮患者的個(gè)體情況，包括患者的選擇、合并癥、FRAX?算法未納入的危險(xiǎn)因素以及近期BMD的變化。也就是說，應(yīng)該對(duì)每個(gè)患者施予個(gè)體化治療。

2.抗骨質(zhì)疏松癥藥物

抗骨質(zhì)疏松藥物有多種，目前美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有雙膦酸鹽類藥物(阿倫膦酸鈉、阿倫膦酸鈉+維生素D、依班膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及唑來膦酸)、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑(雷洛昔芬)、雌激素、組織選擇性雌激素復(fù)合物(結(jié)合雌激素/巴多昔芬)、PTH1-34(特立帕肽)以及RANKL單抗(狄諾塞麥)。指南除對(duì)不同藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)證、用法、功效(主要為降低椎體及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn))作了詳細(xì)地介紹外，還用最新證據(jù)對(duì)每類藥物安全性問題做了客觀闡述，這對(duì)臨床醫(yī)師尤為重要。以下就各類藥物的關(guān)鍵不良反應(yīng)作簡(jiǎn)單介紹。

2.1 雙膦酸鹽類藥物FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療絕經(jīng)后婦女和中老年男性的骨質(zhì)疏松癥以及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。所有雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)相似，包括胃腸道反應(yīng)(口服途徑)、影響腎功能、頜骨壞死以及不典型骨折、靜脈類藥物給藥后一過性的類流感樣癥狀。頜骨壞死及不典型骨折罕見，用藥5年以上的患者風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 降鈣素近期的一項(xiàng)薈萃分析[17]發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素的應(yīng)用與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，雖然具體機(jī)制不確定，但指南推薦應(yīng)謹(jǐn)慎使用。目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為絕經(jīng)5年以上婦女且其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物不適用時(shí)。

2.3 雌激素雌激素與子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。NOF指南推薦在絕經(jīng)早期使用，此時(shí)收益大于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用最低有效劑量并堅(jiān)持定期隨訪(尤其是子宮和乳腺情況)，做到個(gè)體化治療。目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及緩解圍絕經(jīng)期癥狀。此外，指南不推薦僅為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥而應(yīng)用雌激素類藥物。

2.4 雷洛昔芬FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防及治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。該藥總體安全性良好，會(huì)增加潮熱的發(fā)生，此外還輕度增加深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。故有靜脈血栓史以及有血栓傾向者(如長(zhǎng)期臥床和久坐期間)禁用。

2.5 結(jié)合雌激素/巴多昔芬該藥為復(fù)合制劑，由于含雌激素及巴多昔芬，注意事項(xiàng)同雌激素類藥物及其他雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物。

2.6 特立帕肽該藥是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)的促進(jìn)骨形成藥物。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女及男性骨質(zhì)疏松癥患者，也可用于具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥患者。安全性方面，雖然有些患者可合并下肢抽筋、頭暈，但總體耐受性良好。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量、長(zhǎng)期治療可以增加骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)畸形性骨炎、有骨骼放療史以及腫瘤骨轉(zhuǎn)移合并高鈣血癥的患者，應(yīng)避免使用。目前推薦療程不超過1.5～2年。通常建議在特立帕肽治療終止后繼續(xù)應(yīng)用骨吸收抑制劑以維持療效。2.7狄諾塞麥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女及男性骨質(zhì)疏松癥患者，還可用于治療乳腺癌接受芳香化酶抑制劑、前列腺癌接受長(zhǎng)效促性腺激素治療相關(guān)的骨丟失。該藥的主要不良反應(yīng)為低鈣血癥以及增加感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，與雙膦酸鹽類藥物類似，罕見有頜骨壞死以及不典型骨折的情況。目前該藥在國(guó)內(nèi)尚未上市。

3.隨訪

NOF推薦的隨訪原則如下：

(1) 治療過程中監(jiān)測(cè)服藥依從性，并鼓勵(lì)患者采取防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施。

(2) 藥物療程問題：由于作用機(jī)制的差異，雙膦酸鹽類藥物停藥后可繼續(xù)發(fā)揮抑制骨吸收作用，而所有非雙膦酸鹽類藥物停藥后其作用快速消失。目前仍無(wú)確切證據(jù)指導(dǎo)用藥療程，因此用藥時(shí)間應(yīng)該個(gè)體化[18]。鑒于長(zhǎng)時(shí)間用藥(5年以上)帶來的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率增加(如頜骨壞死、非典型性骨折)，因此一般推薦用藥3～5年后應(yīng)該詳細(xì)評(píng)估用藥的必要性[9,19]。由于雙膦酸鹽類藥物的使用存在藥物假期，3～5年后，NOF推薦對(duì)于骨折中風(fēng)險(xiǎn)者可嘗試停藥;而對(duì)于骨折高風(fēng)險(xiǎn)者，則建議繼續(xù)使用或換其他抗骨質(zhì)疏松藥物。

(3) 監(jiān)測(cè)BMD：抗骨質(zhì)疏松藥物治療開始階段建議每1～2年測(cè)1次BMD，之后可延長(zhǎng)至每2年測(cè)1次。對(duì)于無(wú)重要骨折危險(xiǎn)因素以及T值在正?；蛘５拖薜幕颊?，BMD測(cè)定的間隔時(shí)間可進(jìn)一步延長(zhǎng)。

(4) 完成首次椎體影像檢查后，當(dāng)出現(xiàn)身高縮短、新發(fā)背痛或身體姿勢(shì)變化時(shí)才需要復(fù)查。另外，如需考慮暫時(shí)停藥(藥物假期)也應(yīng)復(fù)查椎體影像以評(píng)估停藥期間是否有新發(fā)骨折。

(5) 可以監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物以評(píng)估療效。

4.序貫及聯(lián)合治療

促進(jìn)骨形成藥物在停藥后可出現(xiàn)快速的骨丟失，因此推薦其后應(yīng)用抑制骨吸收藥物以避免骨丟失。聯(lián)合應(yīng)用特立帕肽和抑制骨吸收藥物僅適用于極少數(shù)非常嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥患者，一般并不推薦聯(lián)合應(yīng)用兩種抑制骨吸收藥物。對(duì)于圍絕經(jīng)期婦女，盡管已經(jīng)使用了低劑量雌激素治療圍絕經(jīng)期癥狀或者應(yīng)用雷洛昔芬以預(yù)防乳腺癌，但骨量丟失仍很活躍時(shí)，則可以考慮短時(shí)間內(nèi)同時(shí)應(yīng)用其他抑制骨吸收藥物。

理療和康復(fù)治療

隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和學(xué)科的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的防治應(yīng)當(dāng)是一個(gè)更全面、更立體的理念。理療和康復(fù)治療可以減少骨質(zhì)疏松癥患者殘疾率、改善身體機(jī)能、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)那些已經(jīng)發(fā)生骨折的患者進(jìn)行心理支持治療，有助于恢復(fù)其身體機(jī)能。

尚未解決的問題

本指南著重于預(yù)防、診斷和治療絕經(jīng)后婦女和老年男性的骨質(zhì)疏松癥。然而，許多其他問題亟待流行病學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)一步研究：

(1) 如何應(yīng)用無(wú)創(chuàng)技術(shù)更好地評(píng)估骨強(qiáng)度和提高高危患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別能力?

(2) 是否能將腰椎BMD、多發(fā)骨折以及近期骨折的信息納入FRAX?模型以進(jìn)行定量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?

(3) 需要開發(fā)骨折危險(xiǎn)評(píng)估工具以評(píng)估已經(jīng)啟動(dòng)抗骨質(zhì)疏松藥物治療患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

(4) 如何最大程度的提高兒童、青少年和年輕成人的峰值骨量?

(5) 防治骨質(zhì)疏松癥的有效鍛煉計(jì)劃具體方案如何(類型、強(qiáng)度、時(shí)間及頻率)?

(6) 如何識(shí)別和降低跌倒的危險(xiǎn)因素?跌倒對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響程度?

(7) 對(duì)于中等程度骨量減少患者，F(xiàn)DA所批準(zhǔn)的不同種類抗骨質(zhì)疏松藥物預(yù)防其骨折發(fā)生的有效性。

(8) 在殘疾人群中哪種骨質(zhì)疏松癥治療方法最為有效?

(9) 如何提高椎體骨折診斷的準(zhǔn)確性及一致性，尤其是輕度骨折患者?

(10) 抗骨吸收藥物應(yīng)使用多長(zhǎng)時(shí)間?是否還存在尚未被認(rèn)識(shí)的長(zhǎng)期治療帶來的不良反應(yīng)?

(11) 聯(lián)合用藥是否有用，如果有用，哪種聯(lián)合治療最優(yōu)及其使用的時(shí)機(jī)?

(12) 是否能找到即使已發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松仍可顯著提高骨量以及改善骨骼微結(jié)構(gòu)至正常的藥物?

(13) 當(dāng)藥物治療達(dá)到某一目標(biāo)后我們需要重新考慮治療方案以及藥物劑量，是否存在該目標(biāo)?如果有，目標(biāo)是什么?

(14) 能夠使療效最大化并使不良反應(yīng)最小化的序貫治療方案。

綜上所述，與2013版指南相比，新版指南強(qiáng)調(diào)進(jìn)行椎體影像學(xué)檢查以診斷無(wú)癥狀椎體骨折的重要性，更新了抗骨質(zhì)疏松癥藥物的信息，討論了藥物治療周期，從而有利于更好地防治骨質(zhì)疏松癥。

參考文獻(xiàn)

[1] Wright NC, Looker AC, Saag KG, et al. The recent prevalence ofosteoporosis and low bone mass in the United States based on bonemineral density at the femoral neck or lumbar spine[J]. J Bone MinerRes, 2014, 29(11): 2520-2526.

[2] Rockville, Office of the Surgeon General(US). Bone health andosteoporosis: a report of the Surgeon General[EB/OL]. http://www.m. nih.gov/books/NBK45513, 2014-03.

[3] Ling X, Cummings SR, Mingwei Q, et al. Vertebral fractures in Beijing,China: the Beijing Osteoporosis Project[J]. J Bone Miner Res, 2000,15(10): 2019-2025.

[4] Lewiecki EM, Laster AJ. Clinical review: Clinical applications ofvertebral fracture assessment by dual-energy x-ray absorptiometry[J]. JClin Endocrinol Metab, 2006, 91(11): 4215-4222.

[5] Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician's guide to preventionand treatment of osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2014, 25(10): 2359-2381.

[6] Ross PD, Davis JW, Epstein RS, et al. Pre-existing fractures and bonemass predict vertebral fracture incidence in women[J]. Ann Intern Med,1991, 114(11): 919-923.

[7] Burch J, Rice S, Yang H, et al. Systematic review of the use of boneturnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment:the secondary prevention of fractures, and primary prevention offractures in high-risk groups[J]. Health Technol Assess, 2014, 18(11):1-180.

[8] Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oralibandronate administered daily or intermittently on fracture risk inpostmenopausal osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 2004, 19(8): 1241-1249.

[9] Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab forprevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].N Engl J Med, 2009, 361(8): 756-765.

[10] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroidhormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausalwomen with osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2001, 344(19): 1434-1441.

[11] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracturerisk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene:results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation(MORE) Investigators[J]. JAMA, 1999, 282(7):637-645.

[12] Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trialof nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women withestablished osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracturesstudy. PROOF Study Group[J]. Am J Med, 2000, 109(4): 267-276.

[13] Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing orstopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture InterventionTrial Long-term Extension(FLEX): a randomized trial[J]. JAMA, 2006,296(24): 2927-2938.

[14] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acidfor treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2007,356(18): 1809-1822.

[15] Dawson-Hughes B, Tosteson AN, Melton LJ 3rd, et al. Implications ofabsolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines inthe USA[J]. Osteoporos Int, 2008, 19(4): 449-458.

[16] Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronateon risk of fracture in women with low bone density but without vertebralfractures: results from the Fracture Intervention Trial[J]. JAMA, 1998,280(24): 2077-2082.

[17] Overman RA, Borse M, Gourlay ML. Salmon calcitonin use andassociated cancer risk[J]. Ann Pharmacother, 2013, 47(12): 1675-1684.

[18] Dell R, Greene D. Is osteoporosis disease management cost effective?[J].Curr Osteoporos Rep, 2010, 8(1): 49-55.

[19] Bonnick SL. Dual-energy x-ray absorptiometry: interpreting reports andserial measurements[J]. Clin Obstet Gynecol, 2013, 56(4): 677-685.